Vnitřní lékařství 3/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Možnosti léčby myelodysplastického syndromu v roce 2021 154 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(3): 150–155 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz 3. Nové perspektivy léčby MDS Ačkoliv v posledních letech byl zaznamenán značný pokrok v léčbě MDS a máme k dispozici nové léky pro léčbu MDS nízkého i vysokého rizika, dosažená léčebná odpověď není stále uspokojující (Obr. 2). Nadále probíhá celá řada studií a po dlouhé době máme k dispozici nový preparát luspatercept (Reblozyl) , který byl schválen FDA a EMA v dubnu 2020 pro léčbu anemických MDS pacientů s prstenčitými sideroblasty (RS), kteří selhali na léčbě ESA a jsou nadále transfuzně dependentní. Luspatercept je první inhibitor dráhy TGF-β (transforming growth factor-β), který vede ke stimulaci pozdní fáze erytroidní diferenciace a reguluje zlepšení diferenciace a vyzrávání erytrocytárních prekurzorů nezávislé na EPO. Preparát je již nově schválen v ČR, avšak nemá úhradu a jeho použití je tedy možné po schválení úhrady na § 16 podle zákona č. 48/1997 Sb., v platném znění. Ve studii fáze III (MEDALIST) u pacientů refrakterních na ESA nebo s vysokým endogenním EPO bylo léčbou dosaženo ve 38% případů transfuzní nezávislosti a 53% pacientů mělo zlepšení hematologic- kých parametrů. Léčba se podává podkožně à 3 týdny, doporučená zahajovací dávka je 1mg/kg/s. c. s možným postupným zvýšením až na 1,75mg/kg dle léčebné odpovědi. Nejlépe ve studiích odpovídali pacienti s nálezem prstenčitých sideroblastů či mutací SF3B1 a toto se promítlo do schválené indikace (16, 17). K dalším preparátům, jejichž efekt je prověřován u MDS anemických pacientů nízkého rizika, patří imetelstat , který je inhibitorem telomeráz . K dispozici máme průběžné výsledky studií fáze II a III, ve kterých byl popsán efekt léčby u 37% pacientů. Tento preparát je podáván v dávce 7,5mg/kg/i.v. každé 4 týdny (18, 19). Roxadustat je perorálně podávaný inhibitor prolylhydroxylázy indu- kovatelné hypoxií (HIF-PHI), který je více studován v léčbě anémie u chro- nického onemocnění ledvin. Roxadustat ovlivňuje erytropoézu prostřed- nictvím zvyšování endogenních hladin EPO stabilizací HIF a zlepšením regulace železa prostřednictvím hepcidinu. U MDS máme k dispozici pilotní výsledky studie, podle kterých 38% pacientů dosáhlo transfuzní nezávislosti a 58%pacientůmělo ≥50% redukci počtu transfuzí. Preparát je užíván perorálně a v této studii byly zkoušeny zahajovací dávky 1,5; 2,0 nebo 2,5mg/kg s následnou titrací podle léčebné odpovědi (20, 21). První linii léčby pro pacienty vysokého rizika představuje AZA, avšak celková léčebná odpověď a délka trvání této odpovědi je stále velmi neuspokojivá s nepříznivou prognózou. Z tohoto důvodu probíhá řada studií, ve kterých jsou ke standardní dávce AZA přidávány další preparáty s cílem potencovat léčebný efekt. Přidání některých preparátů, jako je lenalidomid, vorinostat, eltrombopag, nepřineslo očekávaný benefit, neboť léčebná odpověď byla srovnatelná s léčbou AZA a významně narostl počet nežádoucích projevů léčby (22, 23). Slibnějším preparátem kombinované léčby se jeví pevonedistat (inhibitor nedylace – tedy inhibice aktivační schopnosti nádorového supresoru p53, ale bez ovlivnění Mdm2-závislé degradace), kde celková léčebná odpověď ve studii fáze II byla v kombinované větvi 79,3% vs. 56,7% u větve s AZA a medián trvání léčebné odpovědi byl 34,6 M vs. 13,1M. Na léčbu odpovídali i pacienti s nepříznivou mutací TP53. Více informací nám přinesou výsledky studie fáze III, která probíhala i na některých českých centrech (24). Velmi silný potenciál v léčbě MDS bude mít zřejmě venetoclax (inhibitor BCL-2), což dokládají výsledky studií použití preparátu pro léčbu AML starších nemocných, kteří nejsou již kandidáty intenzivní chemoterapie. V současné době probíhají dvě studie u MDS pacientů a první výsledky u MDS refrakterních/relabovaných dokumentují 50% celkovou léčebnou odpověď (ORR) a 38% pacientů dosáhlo kompletní remisi ve dřeni (25). Pro pacienty se selháním léčby AZA byly určeny studie fáze II a III s guadecitabinem (druhá generace hypometylační látky) a rigosertibem (multikinázový inhibitor). Výsledky léčby guadecitabinem jsou zatím rozporuplné, protože u pacientů po selhání AZA bylo dosaženo pro- dloužení přežití, ale celkovou léčebnou odpověď mělo pouze 14,3 %. Preparát je rovněž neefektivní u pacientů s nepříznivou TP53 mutací (26, 27). Výsledky studií s rigosertibem jsou naopak povzbudivější. V prv- ních studiích byl tento preparát podáván ve formě 3denní kontinuální infuze, v současné době je již dostupná perorální forma. Ve studii fáze II v kombinaci s AZA byla zjištěna celková léčebná odpověď až u 90% MDS pacientů bez předchozí léčby a u 54% pacientů s předchozím selháním léčby. Obr. 2. Historické mezníky vývoje léčby MDS FDA: US Food and Drug Administration; EMA: European Medicines Agency 2000 2005 2010 2015 2020 Azaci din Lenalidomid Deferasirox Decitabin Deferasirox Luspatercept Luspatercept Azaci din Lenalidomid