Vnitřní lékařství 3/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Léčba tří pacientů s Erdheimovou-Chesterovou chorobou kladribinem, případně kombinací kladribinu a cyklofosfamidu a přehled léčby této nemoci 158 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(3): 157–164 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz kterých vleklých infekčních ložiscích. Tyto pěnité histiocyty však mohou nabývat různých vlastností a způsobovat odlišné klinické příznaky, a proto existuje více jednotek, které se řadí do skupiny nemocí skupi- ny juvenilního xantogranulomu. Erdheimova-Chesterova choroba je nejzávažnější z nich. Za méně závažný pak lze považovat nekrobiotický xantogranulom či xantoma planum, případně juvenilní xantogranulom. Podkladem nemoci je sice klonální proliferace pěnitých histiocytárních buněk (foamy cells) , ale četné klinické projevy jsou způsobeny mediátory zánětu, které tyto patologické buňky ve zvýšené míře uvolňují. Tyto mediátory zánětu stimulují další proliferaci a akumulaci patologických buněk, neboli stimulují progresi nemoci. Proto Julien Haroche píše, že „ECD je typ nemoci, u níž za zánětem je ukryta neoplazie“ (1). Léčebného efektu zde proto dosahují jak zásahy cílené na tlumení imunitní odpovědi, tak léky působící cytostaticky. A protože v současné době byly popsány některé mutace v regulačních mechanismech, je u těchto pacientů efektivní léčba těmito cílenými preparáty. Kvůli vzácnosti nemoci nebyly léčebné alternativy porovnávány v rámci srov- návacích klinických studií, ale obraz o této nemoci si tvoříme z popisu jednotlivých pacientů či menších sérií pacientů (2). Soubor pacientů Na Interní hematologické a onkologické klinice jsme v letech 2008–2020 léčili 3 pacienty s ECD. Jednalo se o 2 muže ve věku 44 a 56 let a jednu ženu ve věku 49 let. Oba dva muži měli několik let před stanovením této diagnózy diagnostikovaný diabetes insipidus a měli i snížené hodnoty dalších hormonů produkovaných hypofýzou. Poslední pacientka neměla diagnostikovanou žádnou endokrinologic- kou poruchu. Všichni tři pacienti měli různě intenzivně vyjádřené systé- mové zánětlivé projevy – kolísavé horečky, první pacient jen na hranici subfebrilie a febrilie, druhý pacient měl kolísavé horečky se špičkami až 39 ° C, třetí pacientka měla jen subfebrilie nepřesahující 38 ° C. Vybrané vstupní laboratorní ukazatele všech těchto tří pacientů přináší tabulka 1. První pacient, u něhož jsme tuto nemoc diagnostikovali, byl na- rozen v roce 1965, diabetes insipidus byl u něj rozpoznán v roce 2004 (39 let věku). V roce 2008 se u něj objevila porucha hybnosti a řeči a na provedenémMR mozku bylo zjištěno několik ložisek v CNS. Stěžoval si také na velkou únavu (fatigue) a subferbilie. Diagnóza ECD byla překva- pivě zjištěna z necílené trepanobiopsie lopaty kosti kyčelní. V březnu roku 2009 byla zahájena léčba kladribinem (Litak) 5mg/m 2 ve formě podkožních injekcí 5 dní po sobě. Ve formě monoterapie byl kladribin podáván po tři cykly a následně jsme podávali další tři cykly kladribinu vždy s infuzí cyklofosfamidu 300mg také 5 dní po sobě, poslední cyklus byl zahájen 30. 7. 2010. Celkem dostal tento pacient 6 cyklů kladribinu. Efekt léčby by posuzován dle změn na FDG-PET/CT vyšetření, které bylo provedeno před zahájením léčby, po jejím ukončení, a pak byl touto metodou sledován. Po ukončení léčby nedošlo k vymizení ložisek patologické akumulace FDG, takže v tomto prvním případě byla léčba kladribinem neúčinná, jak dokumentuje Obr 1. Následovala pak léčba anakinrou, při níž odezněly zánětlivé symptomy (subfebrilie i fatigue) a při CT hodnocení došlo k mírnému zmenšení retroperitoneální fibrózy při léčně anakinrou. V pozdějších letech byl pokud o odebrání další tkáně na analýzu mutace genu BRAF V600E , ale nepodařilo se získat dostatek materiálu pro analýzu. Druhý pacient, narozený v roce 1953, byl taktéž před tím, než se dostal na naše pracoviště, sledován od roku 2005 pro diabetes insipidus a celkový hypopituarismus. Na naši ambulanci se dostavil v červnu 2009. Důvodem byly dlouhodobé kolísavé horečky a stě- hovavé bolesti v dolních končetinách. V laboratorním vyšetření byla vysoká hodnota CRP. Na FDG-PET/CT vyšetření, provedeném v srpnu 2008, byla vysoká akumulace radiofarmaka ve skeletu a ve femurech proximálně i distálně, ve střední části femuru nebyla zvýšená akumu- lace FDG. Zvýšená akumulace FDG byla dále v oblasti tibií a fokálně v obou humerech. U tohoto pacienta necílená trepanobiopsie z pánve nebyla úspěšná a ortoped odebral cíleně vzorek kostní tkáně z místa s vysokou akumulací FDG ve stehenní kosti pro histologické vyšet- ření, které pak stanovilo diagnózu. Léčba kladribinem byla zahájena v říjnu 2009. Kladribin byl podáván 5mg/m 2 podkožně 5 dní po sobě a k tomu cyklofosfamid 300mg v infuzi také 5 dní po sobě. Pouze v šestém cyklu byla provedena redukce dávky a kladribin a cyklofos- famid podáván jen 3 dny po sobě. Poslední sedmý cyklus byl podán 12. 6. 2010. Kontrolní FDG-PET/CT po ukončení léčby prokázalo kom- pletní vymizení zvýšené akumulace FDG v ložiscích, jak dokumentuje Obr 2. Při FDG-PET/CT kontrolách byla v roce 2017 objevena mírná akumulace FDG v Th11 (SUVmax 4,2) bez CT korelátu, která až do roku 2020 zůstala stabilně zvýšená, SUVmax 4,12, po celou dobu bez CT korelátu. Poslední FDG-PET/CT bylo 23. ledna roku 2020, akumulace FDG zůstává v Th 11 beze změny a bez korelátu CT obrazu a bez ja- kýchkoliv klinických potíží. U tohoto pacienta trvá remise nemoci po léčbě kladribinem v kombinaci s cyklofosfamidem již více než 11 let. Třetí pacientku přivedly bolesti v oblasti kolenou k ortopedům. Ti našli patologickou strukturu skeletu, provedli biopsii a prokázali Erdheimovu-Chesterovu chorobu. V tomto případě byla již vyšetřena mutace BRAF V600E a byla negativní. Z klinických příznaků byly přítomny Tab. 1. Vybrané charakteristické laboratorní hodnoty před zahájením léčby 1 Pacienti a data zahájení léčby CRP Kreatinin Hemoglobin Trombocyty Leukocyty Fibrinogen 0–5mg/l 59–104µmol/l Muži 130–176g/l Ženy 120–160g/l 150–300×10 9 /l 4–10×10 9 /l 1,8–3,5g/l Muž, nar. 1965, léčba zahájena v březnu 2009 72 93 106 671 19 4,7 Muž, nar. 1953, léčba zahájena v říjnu 2009 87 63 120 280 6,9 >7 Žena, nar. 1960, léčba zahájena v červnu 2019 17,5 53 132 595 9,59 5,1