Vnitřní lékařství 3/2021

PŮVODNÍ PRÁCE Rituximab v liečbe primárnych glomerulopatií – naše skúsenosti E4 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(e3): e3–e7 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Zoznam skratiek ANCA – antineutrophil cytoplasmic antibody – protilátka proti cyto- plazme neutrofilov anti-PLA2R – protilátky proti receptorom pre fosfolipázu A2 CB – celkové bielkoviny CKD-EPI – chronic kidney disease – epidemiology collaboration CNI – calcineurin inhibitor – kalcineurínový inhibítor eGFR – estimated glomerular filtration rate – glomerulárna filtrácia FSGS – fokálno-segmentálna glomeruloskleróza CHCHO – chronická choroba obličiek CHKaTC – Chirurgická klinika a Transplantačné centrum Ig – imunoglobulín KDIGO – the kidney disease: improving global outcomes KVPÚ – kvantitatívna proteinúria MENTOR – Membranous Nephropathy Trial of Rituximab MMF – mykofenolát mofetil MPGN – membráno-proliferatívna glomerulonefritída TAC – tacrolimus – takrolimus THSD7A – protilátky proti doméne trombospondínu typu I obsahujúcej proteín 7A TO – transplantácia obličky UNM – Univerzitná nemocnica Martin Úvod Od roku 2012, keď iniciatíva „The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) publikovala prvé odporúčania pre manažment a liečbu glomerulárnych chorôb, došlo k enormnému pokroku v poro- zumení patogenézy, identifikácii nových diagnostických biomarkerov a liečbe týchto ochorení (1). Napríklad, už ich nie je možné viac apli- kovať v prípade idiopatickej membánovej nefropatie, ako vyplýva zo záverov pracovnej skupiny KDIGO 2019. Tento fakt vychádza z objavu nových autoprotilátok proti receptorom pre fosfolipázu A2 (anti-PLA2R), ktoré umožňujú monitoring ochorenia, ako aj z výsledkov recentných klinických štúdií, komparatívnych kohortových štúdií a meta-analýz (2). Pravdepodobne najviac prelomovou z nich bola štúdia MENTOR (Membranous Nephropathy Trial of Rituximab) porovnávajúca rituximab a cyklosporín A, ktorá poukázala na nadradenosť liečby rituximabom v účinnosti a bezpečnosti (3). Membránová nefropatia je najčastejšou príčinou nefrotického syndrómu v kaukazskej rase, ktorá v 40 až 50% prípadov progreduje v priebehu 10 rokov do terminálneho štádia chronickej choroby obličiek (CHCHO) (4). Celkovo 70 až 80% týchto pacientov má cirku- lujúce protilátky anti-PLA2R a 1 až 3% má protilátky proti doméne tombospondínu typu I obsahujúcej proteín 7A (THSD7A) (5, 6). Podľa KDIGO odporúčaní je indikovaná imunosupresívna liečba po úvodnej podpornej terapii v prípade perzistujúceho nefrotického syndrómu (7). Jednou z možností je podávanie glukokortikoidov v alternujúcom režime a cyklofosfamidu, ktoré sa však spájajú s klinicky významnými nežiaducimi účinkami (2). Druhou efektívnou možnosťou, preferova- nou v USA a Kanade, sú kalcineurínové inhibítory (CNI – calcineurin inhibitors). Ich ukončenie je však asociované so zvýšenou incidenciou relapsu aktívnej nefropatie (8). V prípade membránoproliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) je podľa súčasných odporúčaní zvažovaná liečba kortikoidmi, cytotoxickými preparátmi s alebo bez plazmaferé- zy v štádiu nefrotickej proteinúrie s poklesom renálnych funkcií. Pre použitie mykofenolát mofetilu (MMF), cyklosporínu A a takrolimu sú dostupné len obmedzené klinické dáta, a v konečnom dôsledku sa zdá byť celkový benefit štandardnej imunosupresívnej terapie pri MPGN značne limitovaný a kvalita evidencie je slabá (9). Častým glomeru- lárnym ochorením je fokálno-segmentálna glomeruloskleróza (FSGS), ktorá je identifikovaná v 35% bioptických nálezov u dospelých s idi- opatickým nefrotickým syndrómom (10). U pacientov po transplantácii obličky (TO) je spojená s vysokou mierou rekurencie v štepe. Recentná multicentrická medzinárodná štúdia TANGO zistila 32% incidenciu rekurencie FSGS v transplantovanej obličke s následnou mierou straty funkcie štepu 39% (11). Primárnou liečbou je podávanie kortikoidov, v prípade kontraindikácie CNI. Steroid-rezistentná forma FSGS je častá, vyskytuje sa v 40–60% prípadov, indikované sú CNI alebo iné alternatívne preparáty ako cyklofosfamid alebo MMF (10). V posledných rokoch sa v manažmente glomerulárnych chorôb upriamila pozornosť na biologickú liečbu namierenú voči B lymfo- cytom. Rituximab je monoklonálna protilátka viažúca sa na CD20 receptor na povrchu nezrelých, zrelých a aktivovaných B buniek, avšak nie na kmeňových a plazmatických bunkách (12). Účinok je preto selektívnejší v porovnaní s cyklofosfamidom (3). Rituximab sa tak stal liečebnou možnosťou so sľubným efektom u pacientov s primárnymi chorobami glomerulov ako FSGS, idiopatická membánová nefropatia a systémových autoimunitných ochorení s postihnutím obličiek, čo potvrdzujú viaceré klinické štúdie, kde viedol k významnej redukcii proteinúrie a zníženiu incidencie relapsov základného ochorenia (9). V tejto práci prezentujeme naše skúsenosti s rituximabom v terapii primárnych glomerulopatií. Materiál a metódy Retrospektívne sme analyzovali dospelých pacientov s primár- nou glomerolopatiou, ktorým bola podaná liečba rituximabom ces- tou hospitalizácie na Chirurgickej klinike a Transplantačnom centre Univerzitnej nemocnice v Martine (CHKaTC UNM). Podanie rituximabu bolo u pacientov indikované ako rescue liečba pri zlyhaní štandardnej imunosupresívnej terapie. Rituximab bol aplikovaný u každého pacienta v dávke 375 mg/m 2 4 krát v týždenných odstupoch. Podávanie pre- biehalo formou krátkej hospitalizácie pre riziko syndrómu z uvoľnenia cytokínov. U každého pacienta sme zaznamenali pohlavie, vek, základnú diagnózu, typ imunosupresívnej liečby. Z laboratórnych parametrov sme pri každej návšteve zaznamenali hodnotu sérového kreatinínu, glomerulárnej filtrácie (eGFR – estimated glomerular filtration rate) stanovenej pomocou formuly chronic kidney disease – epidemiology collaboration (CKD-EPI), krvný obraz. Pred začatím a po ukončení celej liečby sme stanovili hodnotu kvantitatívnej proteinúrie z 24 hodinového zberu moču, hodnotu sérového albumínu a celkových bielkovín. Výsledky Do sledovania boli zaradení celkovo 9 pacienti, z toho boli 8 muži a jedna žena. Priemerný vek pacientov bol 49,7 ± 11,6 rokov. Z hľa-