Vnitřní lékařství 3/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diferenciální diagnóza: „primární“ nebo sekundární diabetes aneb má význam u pacientů s diabetes mellitus 2. typu skrínovat Cushingův syndrom? | E9 / Vnitř Lék 2021; 67(e3): e8–e10 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Při konkordantní pozitivitě dvou různých testů by se mělo přistoupit ke druhému kroku – tedy určení příčiny Cushingovy choroby. Pokud jsou výsledky ze dvou různých testů konkordantně negativní, další vyšetřo- vání hyperkortizolismu již doporučováno není (s výjimkou suspekce na velmi vzácný cyklický Cushingův syndrom). Při volbě vhodného testu je třeba si uvědomit, že některé současně podávané léky mohou interferovat s diagnostickými testy (např. induk- tory cytochromu CYP3A4, jako např. karbamazepin či pioglitazon, které urychlí metabolismus dexametasonu a mohou tak vést k falešně vyšším výsledkům; nebo naopak inhibitory CPA3A4 jako fluoxetin, diltiazem, itrakonazol, které zpomalí metabolismus dexametazonu a mohou tak vést k falešně nízkým výsledkům; dále léky, které zvýšením produkce cortisol-binding proteinu/CBG, typicky estrogeny, mohou falešně zvýšit hladiny kortizolu; také některé léky či látky mohou zvyšovat výsledky UFC, jako např. karbamazepin, fenofibrát, některé syntetické steroidy; a konečně inhibitory 11-beta hydroxysteroidní dehydrogenázy 2, např. lékořice, mohou ovlivnit výsledek slinného kortizolu) (2). Vzhledem k možné variabilitě nadprodukce kortizolu se doporučuje u UFC a nočního kortizolu aspoň dvě opakovaná měření. Vyšetření volného močového kortizolu (UFC) je považováno za pozitivní, pokud je jeho výsledek nad doporučenou horní hranicí konkrétního testu při ověření kompletního sběru moči a vyloučení polyurie. Při UFC se měří kortizol, který není vázán na CBG a výsledek testu tak není ovlivněn stavy či léky interferujícími s množstvím CBG. Spolehlivost UFC je nižší u pacientů se sníženou renální funkcí, může být negativní u pacientů s cyklickou chorobou či mírným CS. Půlnoční kortizol je metodou s vy- sokou senzitivitou a specificitou detekce hyperkortizolismu v rámci CS, neboť CS je konzistentně spojen se ztrátou diurnální variability sekrece kortizolu. Pro ambulantní provoz je ideální půlnoční slinný kortizol (normální hodnoty u zdravých osob nepřekračují hodnotu 4 nmol/l). Falešně vyšších výsledků mohou dosáhnout osoby konzumující lékořici či žvýkací tabák. Velkou výhodou tohoto testu je dlouhodobá stabilita vzorku při pokojové teplotě či v lednici. Při hospitalizaci se provádí stanovení sérového půlnočního kortizolu (příp. diurnální profil). 1mg DST je funkčním testem, který vychází z principu, že u pacientů s endo- genním Cushingovým syndromem chybí fyziologická suprese kortizolu po podání suprafyziologické dávky glukokortikoidu. Test lze jednoduše provést v domácím prostředí (pacient užije 1mg dexametasonu ve 23 hodin a další den kolem 8. hodiny ranní je změřen sérový kortizol). Při zvolené hranici potestového kortizolu 50 nmol/l dosáhneme vysoké senzitivity (95%), ale nižší specificity (80%). Někteří autoři doporučují v rámci iniciálního skríninku provádět dvoudenní nízkodávkový DST (LDDST), protože některé stavy (např. psychické poruchy, morbidní obezita, alkoholismu či diabetes) mohou být spojeny s hyperaktivací osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny a testy jako UFC nejsou u těchto pacientů optimální variantou. Test se provádí podáním 0,5 mg dexame- tasonu po 6 hodinách po dobu 48 hodin s odběrem sérového kortizolu 3. den kolem 8. hodiny ranní (2). Ve druhém kroku je třeba (pomocí stanovení ACTH) odlišit jed- notlivé formy CS – ACTH/adrenokortikotropní hormon/-dependentní (80%), tedy klasická Cushingova nemoc – adenom hypofýzy, či parane- oplastický CS; a ACTH-independentní (20%), způsobený patologickou nadprodukcí kortizolu v nadledvinách adenomem či karcinomem (1). Na základě výsledků ACTH indikujeme příslušné zobrazovací vyšetření (CT nadledvin, MR/magnetickou rezonanci mozku – hypofýzy). V případě ACTH-dependentního CS s negativnímMR nálezem v oblasti hypofýzy pátráme po možné paraneoplastické produkci baterií dalších vyšetření (1, 2). Subklinický CS je definován absencí suprese v DST, přičemž typické klinické známky CS nejsou vyjádřeny (3). K hlavním projevům CS patří centrální typ obezity, ukládání tuku do oblasti šíje (tzv. býčí šíje), měsícovitý obličej, kožní změny (především purpurové strie na břiše, stehnech, axilách a prsou) a snadno vznikající hematomy. Často se objevuje také hypertenze, diabetes mellitus (DM), osteoporóza, hirsutismus, psychické změny (např. deprese, manic- ké epizody, psychózy, obsedantně kompulzivní chování či poruchy spánkového cyklu) a poruchy menstruace u žen. Mnoho pacientů trpí svalovou slabostí či bolestmi svalů. Pacienti s CS mají vzhledem k relativní imunosupresi zvýšené riziko infekce (1, 4). Roční incidence CS se odhaduje na 2–3 záchyty na 1 milion obyva- tel, jeho prevalence se pohybuje okolo 40 případů/1 milion obyvatel. Poměr výskytu CS u mužů a žen je přibližně 1 : 3, častěji je pozorován ve 3. a 4. dekádě života, což je dáno hlavně vyšším výskytem Cushingovy choroby (ACTH-produkující adenom hypofýzy) u žen (5). Retrospektivní analýza dat 5367 pacientů z různých částí světa uvádí průměrnou dobu stanovení diagnózy od prvního příznaku CS 34 měsíců, nejrychleji byla diagnóza stanovena u CS ektopického původu (14 měsíců), pomaleji u adrenální lokalizace (30 měsíců) a nejpozději u lokalizace pituitární (38 měsíců) (6). Morbidita a mortalita u pacientů s CS je spojena s výše uvedenými onemocněními, k nejčastějším příčinám smrti u pacientů s CS patří kardiovaskulární příhody, sepse a tromboembolismus (7). Subklinický CS by dle definice neměl být spojen s typickými klinickými projevy CS, ale některé práce ukazují, že i u subklinického CS je častější výskyt hypertenze, poruch glukózového metabolismu, zvýšené riziko kardi- ovaskulárních příhod a vyšší kardiovaskulární mortalita (8). V těchto případech se však nabízí otázka, zda se skutečně jedná o CS subklinický, a obvykle při přítomnosti komorbidit typických pro CS volíme u pacien- tů se subklinickýmCS radikálnější léčbu (operaci), nikoli pouze sledování. Sekundární diabetes při endogenním CS mezi pacienty s diabetes mellitus Odhaduje se, že porušený metabolismus glukózy u CS se objevuje až u 70 % pacientů, prevalence DM se pohybuje mezi 20–45%. Záchytu mohou uniknout zejména pacienti, u nichž je testována pouze glykémie na lačno a není jim proveden orální glukózový toleranční test (9, 10). Při výše uvedené populační prevalenci CS lze odhadovat, že v naší popu- laci diabetiků bude pacientů se sekundárním diabetem na podkladě CS přibližně 100–200. Řada z nich však může vzhledem k podobnosti s klinickými rysy diabetu 2. typu (DM2T) uniknout pozornosti a být mylně jako DM2T klasifikována. Proto je třeba na CS myslet nejen při záchytu DM, ale v průběhu sledování registrovat případně klinické změny spojené s CS, pokud se u některého z pacientů objeví. DM je tedy onemocnění, které by mohlo zvyšovat pravděpodob- nost záchytu CS, ať již částečně, či plně klinicky vyjádřeného, nebo