Vnitřní lékařství 3/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Biomarker GDF-15 v kardiologii | E13 / Vnitř Lék 2021; 67(e3): e11–e14 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz pomocí skórovacích systémů. Za nejvíce rozšířené můžeme považovat HAS-BLED a ORBIT skóre (17). Tyto skórovací systémy jsou však zatíženy značnou nepřesností, které limitují jejich využití v klinické praxi. Z těchto důvodů jsou vytvářeny nové modely pro stanovení rizika krvácivých komplikací s odlišnými vstupními parametry, včetně využití nových biomarkerů. Tyto modely se jeví přesnější v odhadu rizika krvácení. Jedním z možných skórovacích systémů založených na biomarkerech je ABC-bleeding skóre (z angl. Age, Biomarker, Clinical history). Toto skóre, které zahrnuje i biomarkery (GDF-15, hs-TrT a hemoglobin), se jeví silnější v predikci krvácivých komplikací u nemocných s FS než klasické skórovací systémy (18, 19). ABC-bleeding skóre bylo vyvinuto a validováno na kohortách stu- dií s novými antikoagulancii ARISTOTLE (20) a RE-LY (21). Pacienti ve studii ARISTOTLE představovali derivační kohortu. V této kohortě byly nejsilnějšími prediktory krvácivých komplikací hladiny GDF-15, hemo- globinu a hs-TrT, věk a předchozí krvácení. Tyto parametry pak tvořily finální prediktivní model. Vzorky kohorty studie RE-LY byly použity jako validační. V obou studiích byla zjištěna vyšší výpovědní hodnota ABC- bleeding skóre oproti HAS-BLED a ORBIT: ARISTOTLE (c‑index 0,68 vs. 0,61 resp. 0,65), RE-LY (c‑index 0,71 vs. 0,62 resp. 0,68) (20, 21). Obdobná data máme k dispozici z biomarkerové podstudie ENGAGE AF-TIMI 48 (c-index 0,69 pro ABC-bleeding skóre vs. 0,62 pro HAS-BLED skóre) (22). Nicméně je nutné zmínit, že existují i kontroverzní data, která význam ABC-bleeding skóre snižují (19, 23). Nová doporučení ESC pro léčbu FS z roku 2020 jsou proto k ABC-bleeding skóre rezervovanější (17). GDF-15 byl rovněž testován v predikci celkové mortality u nemoc- ných s FS. Na základě dat ze studií ARISTOTLE a RE-LY byl vytvořen model pro ABC-death skóre. Do skóre byly obdobným způsobem vybrány klinické a laboratorní parametry věk, srdeční selhání, NT-proBNP, hsTrT a GDF-15 pro finální model (c-index 0,74) (24). Tato data také ukazují, že nemocní s nejvyššími hodnotami ABC-death skóre nejvíce profitují z léčby novými antikoagulancii. Velice zjednodušeně lze data také hod- notit způsobem, že u nemocných s FS každý z biomarkerů predikuje jinou událost. HsTrT predikuje náhlou srdeční smrt, NT-proBNP pak úmrtí při progresi srdečního selhání GDF-15 předpovídá riziko úmrtí na krvácivou komplikaci. GDF-15 u ischemické choroby srdeční Zvýšení sérových koncentrací GDF-15 je negativním prediktorem mortality u nemocných s akutním infarktem s ST elevacemi (STEMI) (25) i u infarktů bez ST elevací (nonSTEMI) (6, 26–28). Údaje o morta- litním významu GDF-15 u STEMI vycházejí z trombolytických studií (ASSENT)-2 a ASSENT-plus (25). Více dat je k dispozici u nonSTEMI. Z dat studie PLATO (srovnání clopidogrelu a ticagreloru u nemocných s nonSTEMI) vyplývá, že vyšší hladiny GDF-15 mohou predikovat rozvoj kardiovaskulárních komplikací bez ohledu na indikaci k intervenční léčbě a zároveň, že význam léčby ticagrelorem se zvyšuje s hladinou GDF-15 (26). Vstupní hladiny GDF-15 dále identifikují ty nemocné s nonSTEMI, kteří nejvíce profitovali z časné intervenční léčby (27). Vysoké hladiny cirkulujícího GDF-15 jsou dále spojeny s rizikem rozvoje srdečního selhání (6) a spolu s dalšími faktory ukazují na zvýšené riziko 6měsíční mortality (GRACE skóre) (29). Všechna tato data potvrzuje analýza vzorků pacientů ve studii MERLIN-TIMI 36. Hladiny GDF-15 přispívají k predikci celkové mortality, kardiovaskulární mortality, kombinace kardiovaskulární mortality a reinfarktů v jednoročním sledování. Testovány byly jak samotné hladiny GDF-15, tak i adjusto- vané na klinické, demografické i laboratorní parametry (NT-proBNP a hladiny hsTrT) (30). Nicméně dle posledních doporučení pro léčbu pacientů s nonSTEMI z roku 2020 jsou nové biomarkery, včetně GDF-15, považovány pouze za pomocné ukazatele (31). Plazmatické hladiny GDF-15 mohou reagovat na intervenční či chirurgické zákroky. Víme, že v průběhu a po provedení chirurgické revaskularizace hladiny GDF-15 postupně vzrůstají až na trojnásobnou hodnotu oproti vstupním hladinám. Velikost vzestupu korespondovala s markery srdečního poškození a byla závislá na přítomnosti renální insuficience (32). Po perkutánní koronární intervenci významné stenózy věnčité tepny se hodnoty GDF-15 rovněž mírně mění. Nejprve je patrný vzestup hladin GDF-15, a to za 30 min od intervence. Za 3 hodiny poté je dosaženo maxima hodnot. Za 72 hodin od intervence se hladiny ustálí na hodnotě odpovídající vstupním hladinám (33). Dynamika změny by mohla ale také předpovídat komplikace zákro- ků. Z minulosti víme, že dynamika změn GDF-15 např. po kardiochirur- gickém výkonu předpovídá srdeční selhání a renální insuficienci (32). Závěr GDF-15 je v řadě případů velice nadějným biomarkerem, který je schopen přispět k odhadu klinického stadia řady onemocnění, průběhu dalšího vývoje nebo rizika komplikací. Svůj přínos pro stanovení diagnó- zy může mít GDF-15 i v počátečních stadiích onemocnění, kdy je část onemocnění asymptomatická a nelze zcela odhadnout další průběh. Protein GDF-15 je však nutné považovat za parametr, který je obrazem integrace více patofyziologických dějů, než aby byl zcela specificky svázán s konkrétními kardiovaskulárními onemocněními. Hladiny GDF- 15 odráží tedy nejspíše celkovou kondici organismu. LITERATURA 1. Zimmers TA, Jin X, Hsiao EC et al. Growth differentiation factor-15/macrophage inhi- bitory cytokine-1 induction after kidney and lung injury. Shock. 2005; 23(6): 543–548. 2. Mullican SE, Lin-Schmidt X, Chin CN et al. GFRAL is the receptor for GDF15 and the ligand promotes weight loss in mice and nonhuman primates. Nat Med. 2017; 23(10): 1150–1157. 3. Kempf T, Horn-Wichmann R, Brabant G et al. Circulating concentrations of growth-di- fferentiation factor 15 in apparently healthy elderly individuals and patients with chro- nic heart failure as assessed by a new immunoradiometric sandwich assay. Clin Chem. 2007; 53(2): 284–291. 4. Wollert KC, Kempf T. Growth differentiation factor 15 in heart failure: an update. Curr Heart Fail Rep. 2012; 9(4): 337–345. 5. Galenko O, Jacobs V, Knight S et al. Circulating Levels of Biomarkers of Cerebral Injury in Patients with Atrial Fibrillation. Am J Cardiol. 2019; 124(11): 1697–700. 6. Bonaca MP, Morrow DA, Braunwald E et al. Growth differentiation factor-15 and risk of recurrent events in patients stabilized after acute coronary syndrome: observations from PROVE IT-TIMI 22. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31(1): 203–210. 7. Ahmad T, Wang T, O’Brien EC et al. Effects of left ventricular assist device support on biomarkers of cardiovascular stress, fibrosis, fluid homeostasis, inflammation, and renal injury. JACC Heart Fail. 2015; 3(1): 30–39. 8. Lok SI, Winkens B, Goldschmeding R et al. Circulating growth differentiation factor-15 corre- lates withmyocardial fibrosis in patients with non-ischaemic dilated cardiomyopathy and de­ creases rapidly after left ventricular assist device support. Eur J Heart Fail. 2012; 14(11): 1249–1256. 9. Jirak P, Pistulli R, Lichtenauer M et al. Expression of the Novel Cardiac Biomarkers sST2, GDF-15, suPAR, and H-FABP in HFpEF Patients Compared to ICM, DCM, and Controls. J Clin Med. 2020; 9(4).