Vnitřní lékařství 3/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Nezapomínáme na možnost biologické terapie hypercholesterolemie pomocí PCSK9-inhibitorů? | 139 / Vnitř Lék 2021; 67(3): 138–142 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Dosahování velmi nízkého cílového LDL-CH Základními léky pro snižování LDL-CH a tím i pro prevenci AS KVO jsou statiny, především atorvastatin a rosuvastatin, jejichž maximální- mi dávkami můžeme snížit LDL-CH o 50–55%. Pokud monoterapie statiny nestačí, je dalším krokem přidání ezetimibu, které obvykle vede k aditivnímu poklesu LDL-CH o dalších asi 20–25% (4). Takovéto celkové snížení LDL-CH o 50–60% stačí pro dosažení cílových hodnot u velké části osob v kategoriích mírného, středního či vysokého rizika za předpokladu, že: a) tuto terapii dobře tolerují, b) nemají velmi vysoké výchozí hodnoty LDL-CH. Obtížnější bývá dosahování cílového LDL-CH u pacientů s manifestním AS KVO v kategorii velmi vysokého rizika, protože k dosažení cílových hodnot pod 1,4mmol/l, nebo dokonce pod 1,0mmol/l, nestačí často ani maximální dávky statinů v kombinaci s ezetimibem. Obdobným problémem je dosahování cílových hodnot LDL-CH u pacientů s familiární hypercholesterolemií (FH), kteří spadají do kategorie vysokého nebo velmi vysokého rizika (viz Tab. 2). Jejich výcho- zí LDL-CH je typicky nad 5mmol/l (často v rozmezí 6–10mmol/l), a jeho snížením o 50–60% tak nelze dosáhnout cílový LDL-CH <1,8mmol/l, nebo <1,4mmol/l. U těchto dvou skupin pacientů (pacienti s mani- festním AS KVO, pacienti s FH) je proto potřeba vždy zvážit možnost přidat do terapie také PCSK9-inhibitory (PCSK9-i), které jsou pro tyto pacienty určeny. Mechanismus snižování LDL-CH pomocí PCSK9-inhibitorů PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin-kexin like, typ 9) je protein, syntetizovaný v hepatocytech, který reguluje (snižuje) počet funkčních LDL-receptorů (LDLR) na povrchu hepatocytů. LDLR fyziologicky cirkulují mezi povrchem hepatocytů, kde naváží částici LDL, a přenesou ji do nitra buňky, kde je částice LDL v lysozymu degradována. LDLR se po- tom vracejí zpět na povrch hepatocytu. Počet těchto cyklů ale limituje protein PCSK9, který se také může vázat na LDLR. Komplex LDLR + LDL- částice + PCSK9 je ale v lysozymech degradován celý včetně LDLR, takže LDLR již nemůže recyklovat zpět na povrch hepatocytu. Výsledkem je snížení počtu LDLR a tím i zvýšení LDL-CH (5). Pokud zabráníme vazbě PCSK9 na LDLR, zvýší se počet funkčních LDLR, urychlí se vychytávání a degradace částic LDL a hladina LDL-CH klesá. To je také princip terapie PCSK9-i. PCSK9-i je monoklonální proti- látka proti bílkovině PCSK9, která se na ni naváže, inaktivuje ji a zabrání tak vazbě PCSK9 na LDLR. Výsledkem je zvýšení počtu LDLR a pokles LDL-CH. Ke klinickému použití jsou v ČR od roku 2018 k dispozici dvě tyto monoklonální protilátky schválené Evropskou lékovou agenturou: evo- locumab (Repatha®) firmy Amgen a alirocumab (Praluent®) firmy Sanofi. Dávkování PCSK9-inhibitorů Alirocumab i evolocumab jsou léky pro parenterální použití a jsou aplikovány ve formě jedné podkožní injekci s frekvencí 1× za 2 týdny. Jsou dodávány v předplněných perech na jedno použití a jejich aplikace je velmi jednoduchá, takže po krátkém nácviku si je již pacienti aplikují sami doma. Repatha je v ČR k dispozici v dávce 140mg. Registrovaná je i Repatha v dávce 420mg s indikací homozygotní forma FH v dávko- vacím režimu 1× za 2–4 týdny, tento preparát však v ČR nemá úhradu a není k dispozici. Praluent je nabízen v dávce 75mg a 150mg s tím, že dávku 150mg lze indikovat při nedostatečném účinku základní dávky 75mg. Od dubna 2021 je Praluent v ČR k dispozici i v dávce 300mg v režimu 1× za 4 týdny. Oba PCSK9-i jsou velmi dobře tolerovány a jsou prakticky bez jakýchkoliv nežádoucích účinků (6, 7). Terapie PCSK9-i je léčbou centrovou. Seznam center, ve kterých lze tuto terapii podávat, je k dispozici na webových stránkách Všeobecné zdravotní pojišťovny a některých odborných společností, např. České kardiologické společ- nosti, České společnosti pro aterosklerózu nebo České internistické společnosti. Účinek PCSK9-i na krevní lipidy, lipoproteiny a kardiovaskulární příhody Koncentrace LDL-CH se po aplikaci alirocumabu i evolocuma- bu snižuje většinou o 50–60% (8, 9). Podrobnější informace o efektu PCSK9-i na jednotlivé frakce krevních lipidů a lipoproteinů jsou uvedeny v tabulce 3. Za velmi cenný je považován také vliv PCSK9-i na snížení lipoproteinu(a), který je nezávislým rizikovým faktorem pro rozvoj AS Tab. 2. Kategorizace rizika pacientů (4) Kategorie rizika Nízké SCORE <1% Středně zvýšené SCORE ≥1 <5%. Mladí pacienti s DM (1. typu <35 let, 2. typu <50 let), s trváním diabetu <10 let, bez dalších RF Vysoké Velmi vysoký jeden RF (TK >180/110 torr, LDL-CH >4,9mmol/l) Familiární hypercholesterolemie bez dalších RF DM bez orgánového postižení s trváním ≥10 let nebo s přídatným RF Chronické onemocnění ledvin s glomerulární filtrací <1,0 ≥0,5ml/s SCORE ≥5 <10% Lipoprotein(a) >180mg/dl (430nmol/l) Velmi vysoké Zdokumentované aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění DM s orgánovým postižením nebo se 3 hlavními RF DM 1 typu s časným vznikem a s trváním >20 let Chronické onemocnění ledvin s glomerulární filtrací <0,5ml/s SCORE ≥10% Familiární hypercholesterolemie s přítomným dalším RF Extrémní Rekurentní aterotrombotická příhoda do dvou let od první události při terapii maximální tolerovanou dávkou statinu s ezetimibem Legenda: SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) – odečet 10letého kumulativního rizika vzniku první fatální kardiovaskulární příhody; DM – diabetes mellitus; RF – rizikový faktor