Vnitřní lékařství 4/2021

HLAVNÍ TÉMA Cílené a biologické léky v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění 198 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(4): 195–200 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz léčbě anti TNF preparáty a snížení aktivity nemoci pravděpodobně dochází ke snížení kardiovaskulárního rizika (infarktu a ischemické choroby srdeční) (13). Bezpečnost léčby rituximabem Bezpečnostní profil rituximabu je podobný jako u anti TNF s ně- kterými odlišnostmi. Relativně častější jsou infuzní reakce, které se mohou vyskytnout až u 30% pacientů při prvním podání, jsou však většinou nezávažné, i když zřídka se vyskytují i těžší reakce. Výskyt závažných infekcí po rituximabu je stejný nebo mírně vyšší jako po anti TNF preparátech. Stále je diskutován výskyt infekcí v kontextu dlouho trvající deplece B buněk a imunoglobulinu IgM a IgG. Monitorování hladin imunoglobulinů je stále doporučováno. Není žádná eviden- ce o tom, že by rituximab zvyšoval riziko malignit, a proto se často používá u pacientů s malignitami v anamnéze, kde je anti TNF léčba nevhodná. Byly také popsány případy progresivní multifokální leuko- encefalopatie, ale vzácně u pacientů s revmatoidní artritidou, častěji u pacientů onkologické indikace nebo SLE. Rituximab také snižuje účinnost očkování. Bezpečnost tocilizumabu Tocilizumab se zpočátku podával převážně v infuzích, vyskytovaly se infuzní reakce. V současné době má většina pacientů subkutánní podávání, kde se mohou občas vyskytnout lokální bolestivé reakce. Tocilizumab může vyvolávat hepatopatie. Byly také popsány perforace střeva při divertikulitidě a divertikulóza je kontraindikací léčby tocilizu- mabem. Při aplikaci tocilizumabu také dochází ke změnám lipidového spektra a zvýšení celkového cholesterolu, HDL cholesterolu, LDL cho- lesterolu a triacyglycerolu, přičemž výskyt ve studiích byl 15–24 %. Část pacientů musí být léčena statiny. Prospektivní studie ENTRACTE však zvýšený výskyt kardiovaskulárních komplikací léčby oproti anti TNF léčbě neprokázala (14). Bezpečnost abataceptu Abatacept byl rovněž zpočátku aplikován intravenózně a v pozdější době subkutánně, takže lokální reakce jsou možné. Nebyl zaznamenán vyšší výskyt malignit. Některé studie z registrů ukazují mírně snížené riziko závažných infekcí, a proto je abatacept doporučován u pacientů, kteří prodělali závažnou infekci v první linii biologické léčby. JAK inhibitory JAK inhibitory vstupují do cytoplazmy buněk a inhibují signální transdukci (Obr. 3). Různé cytokiny se váží na receptory na povrchu buněk a aktivují různé signální dráhy. V patofyziologii RA se uplatňuje celá řada prozánětlivých cytokinů včetně TNF alfa IL-1, IL-6, IL-7, IL-15, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, IL-32, IL-33 a GM-CSF, které fungují tak, že po vazbě na receptor buňky aktivují jeden enzym z rodiny tyrozinkináz JAK 1, JAK 2, JAK 3 a TYK 2. Tyto pak aktivují molekuly STAT, které pak stimulují sekreci genové exprese v jádře. V současné době jsou již v klinické praxi uvedeny 4 inhibitory januskináz nazývané také JAK inhibitory. Někdy se člení na JAK inhibitory první generace, mezi které patří inhibitory JAK 1–3 tofacitinib (15), inhibitor JAK1, JAK 2 baricitinib (16), a dále inhibitory druhé generace, které selektivně inhibují JAK 1, tzn. upadacitinib (17) a filgotinib (18). JAK inhibitory prokázaly velmi dobrou účinnost u celého spektra pacientů s revmatoidní artritidou, tzn. MTX naivních, MTX selhávajících i TNF selhávajících. V komparativních studiích byl tofacitinib (19) a filgotinib (20) nejméně tak účinný jako adalimumab, baricitinib (21) a upadacitinib (22) pak účinnější. Kromě symptomatického účinku také výrazně zpomalují strukturální progresi revmatoidní artritidy. Postavení JAK inhibitorů v algoritmu léčby RA Z výše uvedených srovnávacích studií vyplývá, že JAK inhibitory jsou nejméně tak účinné nebo dokonce účinnější než anti TNF léky. V nových Doporučeních EULAR (3) jsou proto kladeny na úroveň biologických léků v první linii biologické či cílené léčby. Zvláště jsou vhodné pro pacienty s vynucenou monoterapií (většinou nesnášenlivostí MTX). Výhodou může být i perorální aplikace, což je důležité zvláště v době covid krize, protože JAK inhibitory lze, na rozdíl od biologických léků, poslat e-receptem. Nevýhody JAK inhibitorů mohou spočívat ve faktu, že je zatím méně dlouhodobých bezpečnostních dat. Problémem může být i vyšší cena. Bezpečnost JAK inhibitorů Dosavadní výsledky ukazují, že bezpečnost JAK inhibitorů je srov- natelná s biologickými DMARDs. Frekvence infekcí a závažných infekcí je obdobná. Výjimku představují častější infekce herpes zoster (23). Toto nebezpečí je především u starších pacientů a u pacientů s asij- ským původem. Některé studie prokázaly zvýšené riziko hluboké žilní trombózy a plicního embolismu a tyto preparáty mají upozornění na riziko u starších pacientů (24). Z laboratorních rizik je nutné upozornit na možné zvýšení lipidů v séru. Určitá opatrnost je doporučena u i pacientů s divertikulózou (25). Nebyl zjištěn zvýšený výskyt nádorů. Axiální spondyloartritidy Anti TNF preparáty Podle nových Doporučení pro klasifikaci spondyloartritid dělíme tato onemocnění na formu axiální, kam řadíme formu ankylozující Obr. 3. Biologie a mechanismus účinku IL-17 inhibitorů Podle Patel DD et al. Ann Rheum Dis 2013; 72: iii116–123 „ 6 cytokinů IL-17 rodiny: IL-17 A-F „ klinicky významné: IL-17 A a IL-17F „ IL-17F má menší prozánětlivou a destruktivní aktivitu, oba mají ekvivalentní roli v obranyschopnosti proti extracelulárním infekcím „ IL-17 A a IL-17F: homodimery „ IL-17A/F heterodimer