Vnitřní lékařství 4/2021

HLAVNÍ TÉMA Léčba střevních zánětů ve 21. století – individualizovaná terapie a telemedicína | 203 / Vnitř Lék 2021; 67(4): 201–205 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz intravenózním, nebo subkutánním, a také jeho schopnost a ochota aplikovat si léčbu sám, nebo docházet pravidelně do zdravotnického zařízení. Třetím a rozhodujícím hlediskem jsou medicínské aspekty vyplývající z farmakokinetického a farmakodynamického chování po- dávaného léčiva, aktivitě a lokalizaci nemoci, předcházející terapii, věku pacienta, komorbiditám a konkomitantní terapii. Pečlivé zhodnocení příslušných kritérií je předpokladem pro zavedení tzv. „terapie na míru“ („tailored therapy“). Bohužel v současné době nejsou v klinické praxi využitelné žádné genetické, biochemické ani histologické predikátory, které by umožnily terapii kauzální nebo alespoň takovou, která blokuje převládající patofyziologický mechanismus zánětu. Princip tzv. „precise medicine“ zůstává i v současné době nedostižným ideálem a v klinické praxi se musíme řídit výhradně empirickými zkušenostmi. Proto je volba biologického preparátu a léčebné strategie kompromisem založeným na zhodnocení několika faktorů. V klinické praxi se ukázalo, že správný „medicínský“ výběr léčby je současně také nejefektivnější strategií eko- nomickou. Terapie preparátem sice nejlevnějším, avšak u konkrétního pacienta nevýhodným pro vyšší riziko vedlejších účinků nebo nižší klinické účinnosti, bývá spojena s dalšími náklady na léčbu při řešení komplikací nemoci nebo vedlejších účinků léčby a je navýšena o nákla- dy po nutném převedení na vyšší, zpravidla dražší linii léčby. V terapii IBD platí, že léčba, jež byla zavedena jako první u nemocných, kteří ještě nebyli exponováni biologikem, je nejefektivnější, a to bez ohledu na mechanismus protizánětlivého účinku. Je-li nemocný léčen méně vhodným preparátem v první linii, pak převedení na druhou nebo třetí linii biologické léčby může být spojeno s významně nižší efektivitou. Jinými slovy nesprávné „předléčení“ v první linii biologické léčby snižuje vyhlídky na dlouhodobou efektivitu po převedení na jiné preparáty (11). Monitorování farmakokinetiky biologických léčiv Terapeutické monitorování koncentrace léčiv (TDM – therapeutic drug monitoring) a detekce přítomnosti protilátek (ADA – anti-drug antibody) proti anti-TNF léčivům by mělo přinést posun v zavede- ných léčebných přístupech. Cílem farmakokinetického monitorování je určit optimální dávku biologického léku, která by zajistila dostateč- nou hladinu léku v séru a byla uvnitř „terapeutického okna“ tak, aby byla léčba pro pacienta bezpečná a zároveň maximálně efektivní. Monitorování farmakokinetiky se potenciálně může uplatnit u všech biologických léčiv, avšak nejvíce doložených informací se týká inflixi- mabu. V případě biologických monoklonálních protilátek byl zaveden termín C trough , což je nejnižší (údolní) koncentrace léku v séru zjištěná před intravenózním podáním další dávky. Klinické výzkumy potvrdily, že existuje přímá korelace mezi klinickou efektivitou biologické léčby a údolní plazmatickou koncentrací (C trough ) biologik. Protilátky proti biologikům (ADA – Anti Drug Antibodies) jsou detekovatelné nejméně u třetiny léčených anti-TNF preparáty a jejich přechodný výskyt se jeví z klinického hlediska jako bezvýznamný. Setrvale nízké hladiny ADA se však mohou podílet na rozvoji alergických reakcí. Vysoké titry ADA zvyšují rychlost odbourávání léčiva a minimalizují jeho farmakodyna- mický efekt (15, 19, 22). Nejvyšší imunogenicita byla potvrzena u chimerické monoklonální protilátky infliximabu. Klinické výzkumy s novou formou infliximabu, která se podává subkutánně, přinesly dvě významná zjištění. Vysoká imunogenicita infliximabu je vedle jeho chimérické struktury podmí- něna především intravenózním podáváním, jenž vede k prudkým změ- nám plazmatických koncentrací v době před a po podání infuze. C trough infliximabu je při podávání subkutánním v dávce 120mg s. c. 1× za 2 týdny několikanásobně vyšší, než je tomu při aplikaci intravenózní 5mg/ kg po 8 týdnech. Tvorba protilátek je při subkutánním podávání velmi nízká, dosahující hodnot, jako je tomu u nových léčiv vedolizumabu a ustekinumabu, řádově jen několika procent. Pro vznik anti-infliximabo- vých protilátek je rozhodující hodnota C trough v týdnu 14, po dokončení indukční fáze. Nižší hladiny pod 3µg/ml jsou spojeny s významně vyšší pravděpodobností vytvoření ADA v dalším průběhu léčby (20). Retrospektivní studie ukázaly, že C trough koncentrace infliximabu a adalimumabu mají prediktivním význam pro dlouhodobou terapeu- tickou odpověď. Důležité terapeutické rozmezí pro dosažení dlouhodo- bé klinické odpovědi je v případě infliximabu vyšší než 5µg/ml v týdnu 14 a v případě adalimumabu vyšší než 10µg/ml v týdnu 6. Jsou důkazy pro to, že slizniční zhojení vyžaduje vyšší hladiny biologik, než které jsou nutné k dosažení symptomatické remise. V případě infliximabu je to rozmezí 6–10µg/ml, u adalimumabu 8–12µg/ml. Pro klinickou práci je znalost TDM důležitá pro predikci dlouhodobé odpovědi nebo remise v týdnu 14. Terapeutické monitorování pomáhá optimalizovat monote- rapii infliximabem a vyhnout se nadbytečné kombinační terapii, a tím zároveň snižovat potenciální vedlejší účinky kombinované imunosupre- se. Velkou výhodou „pro-aktivního“ monitorování TDM je významné snížení potřebných nákladů na podávanou léčbu nutnou k udržení remise. V současné době se uplatňuje monitorování farmakokinetiky v klinické praxi nejčastěji jako „reaktivní“ přístup u těch nemocných, kteří již ztratili klinickou nebo biologickou odpověď na zavedenou terapii, a výsledky o přítomnosti protilátek a výše hladiny (C trough ) léčiva se uplatňuje při úpravě dávkování nebo rozhodnutí o ukončení léčby. V budoucnosti lze předpokládat daleko větší uplatnění druhého způso- bu, při kterém je monitorování TDM implementováno do pravidelného léčebného a terapeutického schématu. Tento „pro-aktivní“ přístup by mohl umožnit upravit dávkování ještě před vznikem klinických obtíží a také před nastartováním tvorby protilátek. Pro klinickou praxi je vhodné monitorování TDM ( C trough / ADA) v těchto situacích: Sekundární selhání se ztrátou odpovědi na biologickou léčbu, u které je vysoký titr ADA indikací ke změně (switch) na jiný anti-TNF preparát, naopak nízká hladina C trough v nepřítomnosti ADA je indikací k optimalizaci léčby (intenzifikaci biologické léčby nebo přidání imunosupresiva). Stanovení C trough a ADA ve 14. týdnu má prediktivní význam pro odhad setrvalé terapeutické odpovědi a může optimalizovat dlouhodobou udržovací terapii a zabránit druhotnému selhání (1, 22). Monitorování koncentrace biologika v pupečníkové krvi u novorozen- cůmatek léčených biologickou léčbou v graviditě je z klinického hlediska dalším a velmi významným přínosem pro úpravu vakcinačního progra- mu (živé vakcíny) a další sledování novorozenců. Koncentrace biologik dosahuje v průměru trojnásobně vyšší v porovnání s koncentrací léčiva v séru matek, nepříznivé dopady na zdravotní stav takto intrauterinně exponovaných dětí nejsou zatím zaznamenány. Přerušení léčby do 26. týdnu gravidity významně snižuje expozici novorozenců biologiky, nicmé-