Vnitřní lékařství 4/2021

HLAVNÍ TÉMA Biologická léčba dyslipidemií | 209 / Vnitř Lék 2021; 67(4): 206–211 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz inclisiranem a placebem. Lokální reakce v místě vpichu se vyskytly u 5 % léčených pacientů (30). Další sledování účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti inclisiranu pokračuje v otevřeném klinickém hod- nocení ORION-3. Průběžná analýza ukázala na dlouhodobé trvání redukce hladin LDL-C (asi o 51 %). Během tříletého období nebyla re- gistrována závažná elevace jaterních testů či pokles renálních funkcí (28). Bezpečnostní profil i účinek inclisiranu byl podobný u jedinců s normální či sníženou funkcí ledvin. Výsledky studie ORION-7 navíc ukázaly, že není nutné redukovat jeho dávku u pacientů s renální insuficiencí (31). V pilotní studii ORION-2 u homozygotů s FH vedl inclisiran k po- klesu LDL-C asi o 30 % (32). Tento efekt je nyní testován na větším vzorku nemocných v klinickém hodnocení ORION-5. Heterozygotům s FH byla věnována studie ORION-9 a pacientům s aterosklerotic- kým KV onemocněním (ASKVO) či jeho ekvivalentem pak studie ORION-10, resp. ORION-11. V porovnání s placebem bylo u hete- rozygotů s FH podávání inclisiranu provázeno snížením LDL-C o 47,9 % (33). U jedinců s ASKVO, či jeho ekvivalentem, léčených maximálně tolerovanou dávkou statinů s přetrvávající elevací LDL-C (> 1,8 mmol/l v případě ASKVO, nebo > 2,4 mmol/l v případě ekvi- valentu ASKVO) vedla léčba inclisiranem k poklesu jeho hladin o 52,3% (ORION-10), resp. o 49,9 % (ORION-11) (34). Počet závažných nežádoucích účinků se nelišil mezi placebovou a aktivně léčenou skupinou. Dá se tedy shrnout, že terapie inclisiranem je provázena dlouhodobou, asi 50% redukcí LDL-C a je velmi dobře tolerovaná. V současné době probíhá zatím největší klinické hodnocení ORION-4, které testuje klinický efekt inclisiranu na výskyt hlavních KV příhod, a to přibližně u 15 000 jedinců s ASKVO (28). Další malé interferující RNA ARO-ANG3 je siRNA zaměřená na potlačení produkce ANGPTL3, která má za sebou teprve 1., resp. 2. fázi klinického testování. U zdra- vých dobrovolníků bylo její jednorázové podání v dávce 200, resp. 300mg provázeno poklesem TG o 47–53%, VLDL-C o 49–51% a LDL-C o 33–46%. ARO-APOC3 je siRNA inhibující syntézu apo-CIII, byla testo- vána u zdravých dobrovolníků s hypertriglyceridemií a její jednorázová aplikace vedla k poklesu TG o 41–55% a VLDL-C o 42–53%. V obou případech nebyly zatím zaznamenány žádné závažné nežádoucí účinky (2). Je připraveno také testování siRNA, která cílí na Lp(a) (2). Anti-sense oligonukleotidy (ASO) Kromě monoklonální protilátky proti ANGPTL3 (již zmíněného evinacumabu) a siRNA (ARO-ANG3) je další zkoušenou látkou, která potlačuje produkci ANGPTL3 v játrech, ANGPTL3-L Rx , jež účinkuje ASO mechanismem. Její subkutánní aplikace v týdenních intervalech vedla během 6 týdnů u jedinců se zvýšenou hladinou TG k jejich redukci až o 63%, dále k poklesu LDL-C až o 33%, non-HDL-C o 37% a apo-B až o 26% v závislosti na podané dávce (35). Zároveň bylo u testovaných myší zaznamenáno zpomalení progrese aterosklerotických plátů. Jiné ASO jsou zaměřeny na inhibici syntézy apo-CIII. Jedná se o volanesorsen a APOCIII-L Rx . A dále jsou k dispozici ASO, které redukují tvorbu Lp(a), jde o APO(a) Rx a o APO(a)-L Rx (2, 28, 36, 37). Volanesorsen Apo-CIII je produkován především v játrech a v menší míře také v tenkém střevu. V cirkulaci se pak nachází na povrchu HDL lipoproteinů a lipoproteinů bohatých na TG, což zahrnuje hlavně chylomikrony, VLDL a IDL lipoproteiny (28, 37). Jeho zvýšená produkce je spojena s hypertri- glyceridemií, naopak snížená je provázena nízkými hladinami TG a chrání také před jejich postpradiálním vzestupem (37). Ztrátové mutace genu pro apo-CIII provází kromě nízkých koncentrací TG také snížené riziko ASKVO (2, 28). Volanesorsen (dříve označovaný také jako APOCIII Rx ) byl primárně vyvinutý k léčbě familiární hyperchylomikronemie (FC). Ve studii APPROACH byl u nemocných s FC volanesorsen podá- ván v dávce 300mg s. c. jednou týdně. Po třech měsících došlo ve srovnání s placebem průměrně k 77% redukci hladin TG a asi u 77% nemocných došlo k poklesu hladiny TG <8,5mmol/l (38). Byl zazna- menán také signifikantní pokles koncentrace chylomikronů (-83%), apo-B48 (-76%), non-HDL-C (-46%) a VLDL-C (-58%) a naopak vzestup HDL-C (+46%), apo-A1 (+14%), LDL-C (+136%) a apo-B (+20%). Mezi nejčastější nežádoucí účinky patřily reakce v místě vpichu a v léčené skupině byl také signifikantně častější vývoj trombocytopenie. Do studie COMPASS byli zařazeni jedinci s hypertriglyceridemií (TG >5,7mmol/l). Podáváním volanesorsenu bylo po 3 měsících dosaženo 73% redukce hladin TG (39). Úprava lipidového spektra byla v obou studiích prová- zena snížením rizika vzniku akutní pankreatitidy (40). Proto byl tento lék schválen Evropskou lékovou agenturou k léčbě dospělých s geneticky potvrzenou FC a vysokým rizikem pankreatitidy, naopak FDA jej pro obavy z rizika rozvoje trombocytopenie ke komerčnímu využití zatím neschválila (2, 28). Objevily se i první informace o výsledcích studie BROADEN, ve které byl volanesorsen testován u jedinců s familiární parciální lipodystrofií. Po 3 měsících vedla jeho aplikace k 88% poklesu sérových hladin TG a k 52% redukci množství tuku v jaterním paren- chymu. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla opět reakce v místě vpichu, dále nasofaryngitida, infekce močových cest a nezávažný pokles krevních destiček (41). Nová generace ASO cílená proti apo-CIII, která se označuje jako APOCIII-L Rx , využívá konjugaci s N-acetyl-galaktosaminem, což jí umož- ňuje snadnější průnik do hepatocytů. Již byla zkoušena u zdravých dobrovolníků a vedla k 71% redukci TG, k 51% vzestupu HDL-C a k 17% poklesu hladiny LDL-C. Její podávání nebylo provázeno poklesem po- čtu krevních destiček (42). Nyní probíhají studie, které tuto látku testují u nemocných s hypertriglyceridemií a ASKVO (28, 37). APO(a) Rx a APO(a)-L Rx Lipoprotein(a) se skládá z lipidové částice bohaté na cholesterol (podobné s LDL částicí), která je prostřednictvím apo-B navázaná pomocí disulfidové vazby na vysoce glykosylovaný apolipoprotein(a). Vysoké koncentrace Lp(a) představují nezávislý rizikový faktor ASKVO. Hladiny Lp(a) jsou asi z 90% determinovány geneticky (28). ASO, který inhibuje syntézu apolipoproteinu(a), snižuje produkci Lp(a) v játrech a vede také k poklesu cirkulujících hladin Lp(a). ASO první generace APO(a) Rx byl testován v dávce 50 až 400mg za den u jedinců s hladinou Lp(a) ≥1 000mg/l. Zatímco po jednorá- zovém podání nebyl zaznamenán rozdíl mezi hodnocenou látkou