Vnitřní lékařství 5/2021

HLAVNÍ TÉMA Výskyt osteoporózy u pacientov na substitučnej liečbe hypokorticizmu u Addisonovej choroby | 265 / Vnitř Lék 2021; 67(5): 264–269 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz tradiol. Decreased level of serumcalciumand increased level of osteocalcin, bone alkaline phosphatase, 25- hydroxyvitaminDwere present inwomenwithAddison´s disease. RANKL/OPG ratiowas higher inpatientswithAddison´s disease comparedwith controls. Conclusion: Glucocorticoid replacement therapy is not a significant risk factor for development of osteoporosis in patients with Addison’ disease, because this therapy only physiologically replaces endogenous cortisol deficiency. An increased RANKL / OPG ratiomay indicate a relative lack of OPG. It is possible that female patients, despite adequate substitution, have an increased bone turnover and a relatively higher risk of decrease in BMD. Potential risks are higher doses of glucocorticoid replacement therapy (HCT >25mgdaily) anda typical steroid constellation (decreasedadrenocortical androgensDHEAandDHEAS and inwomenalsoestradiol). Key words: Addison’s disease, glucocorticoid replacement therapy, bone mineral density, osteoporosis. Úvod Primárna adrenálna insuficiencia (Addisonova choroba) je zriedkavé ochorenie, ktoré je spôsobené najčastejšie autoimunitnou deštruk- ciou kôry nadobličiek. Liečba Addisonovej choroby (AD) pozostáva zo substitučnej liečby mineralokortikoidmi a glukokortikoidmi, substitúcia glukokortikoidmi často prevyšuje ich fyziologickú produkciu v nadoblič- kách (1, 2). Súčasná terapia AD využíva rôzne generické glukokortikoidy (hydrokortizón, dexametazón, prednizón) bez štandardného liečebného režimu. Kortizolémia pri perorálnej substitučnej liečbe hydrokortizónom prudko stúpa na suprafyziologické hladiny po podaní s následnýmprud- kým poklesom v priebehu niekoľkých hodín, čím dochádza k eliminácii fyziologického cirkadiánneho rytmu kortizolu (3). Možnosťou liečby u pacientov s AD je Chronocort – prípravok s riadeným uvoľnovaním hydrokortizónu podávaný 2 × denne (ráno a večer) s napodobnením cir- kadiánneho rytmu kortizolu, účinný aj na kontrolu nadbytku androgénov (4). Štúdie preukázali zhoršenie zdravotného stavu a kvality života u paci- entov s Addisonovou chorobou, čo naznačuje, že substitučná liečba nie je optimálna (5–7). Glukokortikoidy urýchľujú stratu kostnej hmoty inhibíciou osteoblastov, aktiváciou osteoklastov a inhibíciou intestinálnej resorbcie vápnika závislej od vitamínu D. U pacientov s Addisonovou chorobou je prítomný aj deficit androgénov, čo predstavuje ďalší rizikový faktor pre vznik osteoporózy. V patogenéze osteoporózy pri Addisonovej chorobe sa môžu uplatňovať aj zmeny v systéme RANK/RANKL (receptor aktivátor nukleárneho faktora kappa B / receptor aktivátor nukleárneho faktora kappa B ligand) a osteoprotegerín (OPG) (8). OPG a RANKL sú proteíny odvodené od osteoblastov, kľúčové pre reguláciu kostnej hmoty. RANKL stimuluje resorpciu kostí zvyšovaním diferenciácie, aktivácie a prežitia osteoklastov. OPG je návnadový receptor pre RANKL inhibujúci resorp- ciu kostí. Doposiaľ nemáme dostatočné množstvo informácií ohľadne individuálnej náchylnosti a jej význame v patogenéze glukokortikoidmi indukovanej osteoporózy a to aj u pacientov s Addisonovou chorobou. Jedno-nukleotidové polymorfizmy v génoch riadiace metabolizmus aj účinok glukokortikoidov môžu byť zodpovedné za túto náchylnosť. Glukokortikoidy predstavujú substráty pre efluxný transmembráno- vý transposrtér P-glykoproteínu (kódovaný na ATP-binding cassette B1 (ABCB1) génu) (9–11). Polymorfizmy v tomto géne sú spájané so zmenenými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnosťami mnohých liekov (12–15). Polymorfizmus rs1045642 v efluxnom trans- portéri P-glykoproteínu je spojený s BMD u pacientov s Addisonovou chorobou a môže byť dôležitý pre náchylnosť na osteoporózu vyvolanú glukokortikoidmi (15). Hoci vysoké dávky steroidov sú známym rizikovým faktorompre vznik osteoporózy, štúdie zaoberajúce sa kostnou denzitou (BMD) u hypoadrenálnych pacientov na substitučnej kortikoterapii sú nejednoznačné (16–20). Taktiež hodnotenie markerov kostného obratu neposkytlo jednoznačný pohľad na špecifické vlastnosti kostného obratu u týchto pacientov (21–25). Na túto tému bolo doposiaľ realizované ne- dostatočnémnožstvo štúdií. V našej štúdii realizovanej v NEDU Ľubochňa sme posudzovali vplyv substitučnej glukokortikoidnej liečby u pacientov s Addisonovou chorobou na BMD, parametre kalciovo – fosfátového metabolizmu ako aj na markery kostného obratu. Pacienti a metódy Študijnú skupinu tvorilo 46 pacientov (12mužov, 17 žien v reprodukč- nom veku a 17 postmenopauzálnych žien) s Addisonovou chorobou. Vekový priemer sledovanej skupiny bol 48,2 ± 8,8 roka (vekové rozpätie od 24 do 67 rokov). Diagnóza Addisonovej choroby bola u pacientov stanovená na základe kombinácie typického klinického obrazu a kon- štelácie laboratórnych parametrov. Etiologicky bola v 45 prípadoch podkladom ochorenia autoimunitná adrenalitída, v 1 prípade X-viazaná adrenoleukodystrofia. Priemerná dĺžka trvania ochorenia bola 9,8 ± 6,1 roka. Pacienti s Addisonovou chorobou boli na adekvátnej substitučnej liečbe mineralokortikoidmi a glukokortikoidmi. Do štúdie boli zaradení iba pacienti so stabilizovanými dávkami HCT, bez podozrenia na incom- pliance, poddávkovanie, resp. overdozáž substitučnej liečby HCT (dáta neuvádzané). Okrem substitučnej liečby hypokorticizmu 22 pacientov zároveň užívalo levotyroxín ako substitučnú liečbu primárnej hypoty- reózy; tri pacientky mali hormonálnu substitučnú terapiu. Vylúčení boli pacienti so súčasnou pozitivitou autoprotilátok proti parietálnymbunkám a/alebo histologicky potvrdenou chronickou atrofickou gastritídou, resp. pozitivitou autoprotilátok proti tkanivovej transglutamináze a/alebo histologicky diagnostikovanou celiakiou. Priemerná denná dávka HCT podávaného ako substitučná liečba bola 23,9 ± 8,3mg (s rozmedzím od 5 do 45mg), priemerná denná dávka kalkulovaná na telesný povrch pacientov bola 14,7 ± 4,8mg/m 2 . Podľa celkovej dennej dávky HCT sme pacientov rozdelili do dvoch podskupín: skupinu s dávkou HCT ≤ 25mg (n = 29; z toho 1 muž) a skupinu s dávkou HCT >25mg (n = 17; z toho 11 mužov). Kontrolnú skupinu tvorilo 44 jedincov (8 mužov, 36 žien) s vekovým priemerom 48,0 ± 6,2 roka (vekové rozpätie od 29 do 61 ro- kov). U žiadneho z kontrolných subjektov nebolo anamnesticky zistené žiadne ochorenie ani liečba ovplyvňujúca kostný metabolizmus, klinicky a hormonálne boli vylúčené endokrinopatie. Pacienti a jedinci kontrolnej skupiny sa nelíšili výskytomnepatologických fraktúr. Nezaznamenali sme údaj o patologickej (osteoporotickej) zlomenine. Vzhľadom na retro­ spektívnu analýzu dát pacientov štúdia nevyžadovala súhlas lokálnej