Vnitřní lékařství 5/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Vzácné trombotické komplikace vyvolané vakcinací proti SARS-CoV-2 300 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(5): 297–302 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Podobně jako u HIT 2. typu vzniká imunogenní komplex he- parin-PF4, tak v případě VITT interaguje PF4 s negativně nabitým dvojvláknem DNA obsaženým ve vakcíně. DNA je silný adjuvant, ovliv- ňující imunitní odpověď. Zesílením a modulací vrozené imunity může dojít k prolomení imunotolerance k pozitivně nabitým proteinům buněčného jádra, histonům, jak bylo prokázáno mnoha experimenty u systémového lupus erythematodes nebo u sklerodermie. Analogii interakce DNA-histon je v případě VITT interakce s PF4 za vzniku komplexu DNA-PF4 (19). Po injekčním nitrosvalovém podání vakcíny dochází k lokálním tkáňovým mikrotraumatům a mikrokrvácením. To umožní, aby ve vakcíně obsažené adenovirové obaly, proteiny buněčných kultur, ve kterých byl virus množený (více než 1000 proteinů, které byly ve vakcíně identifikovány), volná DNA a EDTA přišly v krvi do kontaktu s trombocyty. Patologická imunitní reakce se zde rozbíhá extravaskulárně, zatímco u HIT intravaskulárně. Krevní destičky mají, kromě své nezastupitelné funkce v boji s infekcí, při hojení ran a tvorbě krevních sraženin, také významnou imunitní roli. Aktivované trombocyty obklopují cizorodé látky a uvolňují ze svých granulí signální molekuly PF4. Elektrochemickou interakcí mezi DNA a PF4 vznikají imunogenní komplexy DNA-PF4 a jsou na místě pohlcovány antigen-prezentujícími buňkami, které v regionálních lymfatických uz- linách aktivují makrofágy a B-lymfocyty. Aktivací B-lymfocytu dochází k jeho dělení (klonální proliferaci) a maturaci za vzniku velkéhomnožství plazmocytů produkujících IgG protilátky namířené proti konkrétnímu antigenu. V krvi se tvoří imunokomplexy DNA-PF4-IgG , které jsou podobně jako u HIT 2. typu příčinou trombocytopenie a trombóz. Na základě tohoto modelu se lze domnívat, že jakákoliv DNA vektorová vakcína může navodit u predisponovaných jedinců stejný typ autoimu- nitní reakce. Klíčovými faktory vzniku VITT by mohly být velikost dávky podané DNA a zapojení PF4 v místě mikrovaskulárního poranění (2, 20) Rizikové faktory HIT a VITT Přestože víme, že heparin, některé další léky a vakcíny mohou spustit nežádoucí imunitní odpověď, nebyl zatím zjištěn žádný konkrétní riziko- vý faktor, ať už vrozený nebo získaný. Proto nelze použít prognostický test, který by identifikoval ohrožené osoby. Pokud byli postižení lidé nějak predisponováni ke vzniku HIT 2. typu a VITT, nevíme jak. Někdy jsou jako rizikové faktory HIT 2. typu uváděny dlouhodobá intravenózní aplikace UFH, chirurgický výkon a ženské pohlaví (8). Naproti tomu žilní tromboembolická nemoc (TEN), postihující pře- vážně žíly pánve a dolních končetin, jemultifaktoriální onemocnění, jehož riziko určují známé získané a vrozené rizikové faktory. Také zde se však setkáváme s případy idiopatických, neprovokovaných trombóz, v někte- rých případech signalizujících skrytě se rozvíjející celkové onemocnění. Rozdíl je také ve výskytu klasické TEN a trombocytopenických trombóz v atypických lokalizacích. Incidence TEN je nejvyšší ve věku nad 75 let, VITT u osob mladších 50 let. Diagnostika Pro diagnostiku a snadnější odlišení HIT 2. typu od trom- bocytopenií z jiných příčin nám může posloužit několik klinických vodítek: 1. časová souvislost , kdy trombocytopenie vzniká většinou mezi 5. až 10. dnem od začátku podávání heparinu, 2. v krevním obraze je mírná až středně těžká trombocytopenie v rozmezí 100 000–150 000/mm 3 , vzácně pod 100 000/mm 3 (u VITT je popisován výraznější pokles v rozmezí 10 000–110 000/mm 3 od mírné po těžkou trombocytopenii, s průměrným počtem krevních destiček v publikova- ných zprávách 20000/mm 3 ), 3. žilní nebo tepenné trombózy spojené s trombocytopenií (častěji se objevuje žilní tromboembolická nemoc, tepenné trombózy projevující se jako infarkt myokardu nebo iCMP jsou vzácnější) nebo s dalšími, méně obvyklými klinickými projevy – žilní končetinovou gangrénou (v důsledku deplece proteinu C, pokud byla léčba hluboké žilní trombózy zahájena warfarinem), oboustranným he- moragickým infarktem nadledvin, kožními lézemi v místech injekčních vpichů při aplikaci LMWH. Vznik trombózy může předcházet trombo- cytopenii až u 25% pacientů. Vznikají také akutní systémové projevy (teplota, zimnice, návaly, hypertenze, tachykardie, dušnost, bolest na hrudníku). Na rozdíl od jiných polékových imunitních trombocytopenií zde nevzniká krvácení. 4. průkaz destičky aktivujících HIT protilátek v plazmě ELISA metodou ( PF4-dependentní ELISA HIT test , zkráceně PF4-ELISA HIT test nebo také HIT Ig ELISA test ) a vyšetřením aktivity destiček (funkční vyšetření) – 14C-serotonin uvolňovací test (SRA, Serotonin Release Assay), heparinem-indukovaná agregace des- tiček (HIPA, Heparin-Induced Platelet Activation) a PF4 funkční test aktivace destiček (21, 22). SyndromVITT je charakterizován: 1. žilními nebo tepennými trombózami, zejména v atypických lokalizacích (mozkové žilní splavy, splanchnické žíly), 2. mírnou až těžkou trombocytopenií (viz výše), 3. průkazem destičky aktivujících protilátek ELISA metodou (HIT Ig ELISA test) a funkčním vyšetřením aktivity destiček (SRA, PF4 funkční test aktivace destiček). První dvě známky a časová souvislost s vakcinací proti SARS-CoV-2, nikoliv s podáváním heparinu, odlišuje VITT od HIT 2. typu. Dalším rozdílem jsou krvácivé projevy (petechie, purpura, ekchymózy, epistaxe, slizniční krvácení), u VITT poměrně časté, zatímco u HIT 2. typu vzácné. Skríningovým laboratorním vyšetřenímpři podezření na HIT 2. typu zjišťujeme v séru imunoenzymatickou metodou ELISA ( HIT Ig ELISA test ) titr IgG protilátek vázajících komplex heparin - – PF4 + (anti-he- parin - – PF4 + – IgG). Vyšetření je široce dostupné a má >99% senzitivitu. Jeho 30–70% specificita se zvyšuje při dosažení vyšší optické hustoty >2,0. Nízkou pozitivitu autoprotilátek lze prokázat také u zcela zdravých lidí. Náhodně byly zjištěny u 5–7% dárců krve, kdy však výsledek ELISA testu měl velmi nízkou absolutní optickou hustotu 0,4 ≤1,0 (13). Funkční vyšetření zjišťují aktivitu trombocytů. Jednodušší HIPA test hodnotí agregaci dárcovských trombocytů po přidání plazmy pacienta v přítomnosti heparinu a má 35–85% senzitivitu. Metoda SRA s 95% senzitivitou a specificitou je méně dostupná. Zde je známkou aktivace trombocytů, potvrzující diagnózu HIT, uvolňování serotoninu a mikročástic po přidání plazmy vyšetřovaného pacienta (5). Protože protilátky aktivují trombocyty, pouze pokud jsou navázány na des- tičkový faktor 4, lze přidáním volného PF4 do zkoumaného vzorku séra nemocného výrazně zvýšit citlivost vyšetření tzv. PF4 funkčním testem aktivace destiček (test zvýšení aktivity trombocytů destičko-