Vnitřní lékařství 5/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Role zánětu a imunity u aterosklerózy a možné způsoby jejich ovlivnění | 305 / Vnitř Lék 2021; 67(5): 304–308 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz myokardu. Chronický zánět i mírného stupně (např. dle elevace hladin C reaktivního proteinu měřeného vysoce senzitivní metodou (dále hs-CRP) prospektivně zvyšuje riziko aterosklerotických komplikací a do- plňuje prognostickou informaci tradičních rizikových faktorů. Zánět a elevace zánětlivých markerů doprovází také srdeční selhání a jejich zvýšení je spojeno s horší prognózou (5–7). Některé léčebné postupy redukující zánět prokazatelně v recentních studiích kardiovaskulární riziko snižují, jejich popis a hodnocení je hlavním předmětem tohoto sdělení. Popis zánětlivých a imunitních patofyziologických procesů je pouze ilustrativní a vzhledem ke složitosti problematiky a často i rozpornosti a neurčitosti dosavadních poznatků nutně fragmentární. Mnoho imunologických studií, vycházejících často ze studií na pokus- ných zvířatech, ve snaze zdůraznit význam zjištěných nálezů, dochází k pleiotropii výkladu a klinicky nejednoznačným závěrům. Pro klinika jsou pak základním vodítkem výsledky klinických studií, ty se však dosud zásadněji nepromítly do klinických doporučení. Zánět a imunitní procesy, jejich markery, vztah k metabolismu lipidů Zánětlivé procesy a imunitní odpověď organismu představují ne- smírně složitý, mnohotvárný a dynamický systém. Do jistémíry lze odlišit primární (adaptivní imunitní) odpověď, kterou organismus odpovídá na setkání s novou noxou (příkladem může být vakcinace) a rozvinutou vrozenou (inátní) autoimunní odpověď, která je v procesu aterogeneze zásadní. Vedle akcelerace aterogenezemohou některé adaptivní a inátní imunitní mechanismy, respektive jejich fáze, aterogenezi naopak brzdit. Vývoj od adaptivní imunitní reakce k proaterogenním autoimunitním procesůmprobíhá cestou tvorby specifických protilátek proti antigenům a cestou diferenciace původně ateroprotektivních T regulativních buněk, které dále aktivují B buňky (posun od B1 k B2) nebo se transformují v efektorové T buňky s posunem k tvorbě prozánětlivých cytokinů (2). Cytokiny jsou menší signální proteiny, účastnící se imunitní od- povědi. Jsou produkovány buňkami imunitního systému (makrofágy, T lymfocyty atp.), navozují např. rychlé dělení a diferenciaci určitých typů buněk, které se účastní boje proti patogenům, případně další rysy imunitní obrany. Existují i membránové formy některých cytoki- nů. Ty jsou zakotveny v cytoplazmatické membráně. Za membránové cytokiny můžeme považovat i některé signalizační povrchové proteiny. Membránové cytokiny působí na rozdíl od ostatních výrazně lokálně. Specifické cytokiny mohou být ateroprotektivní (IL 4, IL10) nebo proa- terogenní (IL1, IL2, IL6, IL 18, TNF). Aterogenní pláty, makrofágy, tuková tkáň, ischemické poškození myokardu a další výrazně potencují tvorbu proaterogenních cytokinů. Míru a průběh zánětu posuzujeme podle hodnot zánětlivých mar- kerů. Nejčastěji používaným je zřejmě hs-CRP, reaktant akutní fáze a nespecifický marker zánětu. Jeho vzestup signalizuje progresi zánětu, pokles regresi, jeho přímé ovlivnění ale průběh zánětu nemění. Zvýšené hodnoty hs-CRP korelují s přítomností metabolického syndromu, inzu- linové rezistence, endoteliální dysfunkce a zhoršenou fibrinolýzou (8, 9). Myeloperoxidáza je markerem zánětu a oxidativních procesů, které mohou vést k nestabilitě aterosklerotického plátu a provázejí remode- laci levé komory srdeční. Lp-LPA2 je enzym produkovaný zánětlivými buňkami (makrofágy), pomáhá hydrolyzovat oxidované fosfolipidy v LDL částicích a je specifickýmmarkerem cévního zánětu. Koreluje se zvýšeným rizikem ICHS a CMP. Pozornost se v poslední době soustředí i na další skupinu zánětlivých markerů – na proinflamační cytokiny jako IL-1, IL-6, IL 17 A, tumor necrosis faktor alfa. Jejich zvýšené hodnoty jsou spojeny s vyšší prevalencí a horším průběhem aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění. Starší markery zánětu, jako např. se- dimentace erytrocytů (FW) či leukocytóza/zvýšení počtu neutrofilů nejsou v souvislosti s chronickým cévním zánětem používány. Akumulace a oxidativní modifikace LDL částic v intimě cévní stě- ny iniciuje řadu zánětlivých procesů (Obr. 1) s další imunitní reakcí. Oxidované LDL částice jsou pohlcován makrofágy, které se mění v pě- nové buňky, oxidované fosfolipidy indukují zánět arteriální stěny vazbou na TLRs (toll like receptors, ze skupiny pattern recognition receptors) a spouštějí imunitní proinflamační signalizaci. Dochází k aktivaci mye- loidních buněk, proliferaci makrofágů, infiltraci B a T buněk (nositelů prozánětlivých cytokinů atd). Intracelulární krystaly cholesterolu dále aktivují imunitní reakce: subset inflammasome NLRP3, exprimují se proinflamatorní cytokiny, pro-IL (interleukin)-1beta a pro-IL-18 se štěpí do aktivní formy. Postupně vzniká populace nestabilních aterosklero- tických plátů, nejen jako důsledek akumulace a transformace lipidů, ale i uvedených zánětlivých a imunitních dějů (10). Existují ale i mechanismy, kterými zánět potencuje dyslipidemii (Obr. 2). Zánět prostřednictvím cytokinů (vrozená, inátní imunita) LDL LDL Endotel Lumen Monocyty Makrof Makrofáággyy AAddhhezivní molekuly Pěnové buňky Intima Modifikovaný LDL Cytokiny Buněčná proliferace, degradace matrix Růstové faktory Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126. MCP-1 Oxidativně Obr. 1. Proces aterosklerózy (LDL cholesterol) Obr. 2. Mechanismy, kterými zánět potencuje dyslipidemii Cytokiny Inátní imunita LIGHT Adap vní imunita ZÁNĚT Lipoproteinová lipáza Lipidy Reverzní transport cholesterolu Dysregulace mikrobiomu intes nální permeabilita