Vnitřní lékařství 5/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Role zánětu a imunity u aterosklerózy a možné způsoby jejich ovlivnění 306 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(5): 304–308 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz zvyšuje sterol regulatory element-binding proteiny (SREBPs), což jsou transkripční faktory kontrolující expresi více než 30 genů regu- lujících biosyntézu cholesterolu, mastných kyselin, triacylglycerolů a fosfolipidů a tvorbu VLDL v hepatocytech. V játrech SREBPs regulují produkci lipidů, které jsou exportovány do plazmy jako lipoproteiny a do žluči jako micely (11). Obdobně lymfotoxiny TNFSF14 (LIGHT), řazené mezi tumor nekrotizující cytokiny a vázané na lymfocyty, jsou enzymy regulující lipidový metabolismus. Zánětem vyvolaná dysregulace LIGHT na T buňkách vede ke snížení exprese jaterní lipázy, hypertriglyceridemii a hypercholesterolemii. Aktivace toll-like receptorů (TLR) – skupiny bílkovinných receptorů na povrchu cyto- plazmatických membrán schopných rozeznávat cizí struktury, jež jsou součástí inátní imunitní odpovědi, snižuje reverzní transport cholesterolu. Zánětlivá dysregulace střevního mikrobiomu zvyšuje hladinu lipidů zvýšením permeability střevní bariéry a následnou aktivací biosyntézy lipidů (12). Ovlivnění zánětu a imunitních procesů, výsledky lékových studií Snahy pozitivně ovlivnit zánět a imunitní proaterogenní mechanis- my a aplikovat je v klinické praxi jsou konfrontovány s řadou problémů. Značná část našich znalostí o dynamice imunitních procesů je odvozena ze studií na laboratorních zvířatech, převážně myších. Translace těchto poznatků do humánní medicíny často není a nemůže být jednoznač- ná. Komplexnost a dynamika imunitních procesů a posun imunitních reakcí od suprese k její podpoře v průběhu rozvoje aterosklerózy dále komplikuje výklad experimentu. Role jednotlivých složek: buněčných řad, imunitních proteinů, antigenů a protilátek je dynamická a v celém kontextu dosud ne zcela známá. Zásah do imunitního systému má i svá rizika – od proinfekčního po proonkogenní efekt. Zvolených postupů i dosažených výsledků je dnes již celá řada. a) Statiny a další hypolipidemika Podávání statinů má prokazatelně protizánětlivý efekt a statiny s výraznějším protizánětlivým efektem (hodnoceno např podle snížení hladiny hs-CRP, např. rosuvastatin) mají i větší léčebný efekt (13). Naopak PCSK9 monoklonální protilátky, snižující LDL extrémně účinně, proti- zánětlivý efekt nemají (14, 15). Paradoxně tak lze očekávat, že snížení reziduálního kardiovaskulárního rizika by mohlo být u statinů vyšší než u PCSK9 monoklonálních protilátek. b) Protizánětlivá léčba ba) Již dříve používané protizánětlivé léky v jiných indikacích Acetylsalicylová kyselina (ASA) má protizánětlivý efekt zejména ve vyšších dávkách (1 g/d apod.). 75–100 mg ASA denně používa- ná v sekundární prevenci aterosklerotických onemocnění vychází z antiagregačního efektu, ovlivnění zánětlivého aspektu ateroskle- rózy v humánní medicíně v prevenci používanými dávkami ASA je dosud sporné. Relativně recentně byly publikovány některé zásadní klinické studie. Studie COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) (16) randomizovala 4 745 pacientů, maximálně 30 dní po proděla- ném akutním infarktu myokardu pro léčbu 0,5 mg kolchicinu (který má prokázaný protizánětlivý efekt užívaný v jiných indikacích) proti placebu. Pacientům byla léčba podávána v průměru 23 měsíců. Primárním kompozitním cílem bylo KV úmrtí, srdeční zástava, infarkt myokardu (IM) cévní mozková příhoda (CMP) nebo urgentní hospi- talizace pro anginu pectoris (AP) s následnou koronární revaskulari- zací. Primární kompozitní cíl prodělalo 5,5 % pacientů na kolchicinu a 7,1 % pacientů na placebu (HR 0,77 kolchicin versus placebo). Všech jednotlivých cílů dosáhli pacienti na kolchicinu méně často než na placebu, zejména CMP a AP. Colchicin snižoval hodnoty CRP, ne však signifikantně výrazněji než placebo. Nežádoucí účinky se vyskytly podobně v obou větvích studie, jen pneumonií bylo více u kolchicinu (0,9 %) než u placeba (0,4 %). Colchicin ale nesnížil proti placebu celkovou mortalitu. Studie LoDoCo2 (17) randomizovala 5 552 pacientů se stabilní ICHS do větve léčené kolchicinem 0,5mg/den a do větve placebové. Medián sledování byl 29 měsíců, primární kompozitní cíl bylo KV úmrtí, IM, ischemická CMP nebo koronární revaskularizace. K primárnímu kompozitnímu cíli došlo u 6,8 % pacientů na kolchicinu a u 9,6 % pacientů na placebu (HR 0,69 kolchicin versus placebo). I v této studii dosáhli pacienti na kolchicinu všech jednotlivých cílů méně často než na placebu. U pacientů na kolchicinu byla ale vyšší frekvence nekar- diálních úmrtí a chybí data o výchozích hodnotách lipidů a markerů zánětlivého stavu. Obr. 3. Studie COLCOT (Colchicine Cardiovascular Outcomes Trial) N Engl J Med 2019;381:2497-2505 Obr. 4. Studie CANTOS (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) N Engl J Med 2017;377:1119-