Vnitřní lékařství 5/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Preleukemické fúzne gény typické pre akútnu myeloidnú leukémiu E10 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(e5): e9–e12 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Vznik a výskyt PFG Viacero detských leukémií je pravdepodobne spôsobených tvorbou preleukemických klonov u novorodencov, ktoré vznikajú transformá­ ciou hematopoetických kmeňových/progenitorových buniek (HSPC) (1). Vývoj akútnej detskej leukémie je viacstupňový proces, ktorý je riadený akumuláciou genetických abnormalít. Počiatočná udalosť, ako je chromozomálna translokácia, často generuje preleukemický fúzny gén, ktorý nadobúda niektoré nové aktivity (často ovplyvnené transkripčné faktory alebo tyrozínkinázy) a blokuje diferenciáciu HSPC. Takáto udalosť sa nazýva „prvý zásah“ a primárne vzniká nespráv­ nym opravením dvojvláknových zlomov DNA (DSB) počas fetálnej hematopoézy (2,3). Tento preleukemický fúzny klon môže prejsť konverziou na úplný malígny klon „druhým zásahom“, čo môže byť spôsobené bodovými mutáciami, akými sú napríklad delécie, inzercie alebo duplikácie (Obr. 1). Väčšina PFG je zvyčajne neskôr eliminovaná v postnatálnom vývoji (4). Prítomnosť PFG u zdravých novorodencov sa uvádza vo viacerých štúdiách, a predpokladá sa, že majú pôvod už v maternici (5). Údaje o výskyte najčastejších AML PFG u novorodencov zatiaľ nie sú súhrnne opísané. Konkrétne sa odhadoval výskyt AML1-ETO vo veľmi širokom rozmedzí medzi 0,2 % a 40 % (3, 6). Táto variabilita bola spôsobená najmä rozdielmi vo veku, etnickej príslušnosti a metodickými prob­ lémami. Výskyt PML‑RARA bol analyzovaný iba v jednej štúdii, ktorá detegovala incidenciu tohto génu až na 70 % (7). Podľa dostupných informácií ešte neprebehla žiadna štúdia na stanovenie frekvencie génu MLL‑AF9 . Včasná detekcia PFG u zdravých novorodencov, rovnako aj špecifické zacielenie konkrétnej subpopulácie hematopoetických kmeňových buniek, môže významne pomôcť v prevencii a liečbe AML (8). Charakterizácia PFG u tehotných žien by bola výrazne nápomocná pri identifikácii a diferenciálnej diagnostike ostatných ochorení, akým je pri preeklampsii HELLP syndróm, nakoľko AML u tehotných žien s preeklampsiou simuluje parametre krvi HELLP syndrómu (9). AML1-ETO Fúzny gén AML1-ETO vzniká chromozomálnou translokáciou t (8;21) (q22;q22) a predstavuje jednu z najbežnejších cytogenetických ab­ normalít v AML, najmä v podtype M2. AML1 funguje ako transkripčný faktor, ktorý aktivuje hematopoetické kontrolné gény a ETO sa naopak považuje za transkripčný korepresor (10). Tento typ translokácie nesie približne 10 % všetkých prípadov AML, zatiaľ čo v detstve je diagnosti­ kovaných 10–15 %. Aj napriek priaznivej prognóze pacientov je päťročné prežitie iba 50 %. V rámci diagnostiky je táto translokácia vhodným markerom na detekciu leukémie. Terapia AML s translokáciou t (8;21) je v počiatočnom štádiu štandardne liečená antracyklínom a cytarabínom. V porovnaní s inými subtypmi je chemosenzitivita vyššia, čo môže byť zapríčinené aktiváciou kaskády p53, vedúcej v konečnom dôsledku k apoptóze bunky (11). Liečba môže byť pre zlepšenie výsledku doplne­ ná o anti‑CD33 protilátku gemtuzumab ozogamicín. Niektoré štúdie sa zameriavajú na degradáciu fúzneho génu na molekulárno‑genetickej úrovni, a to vývojom modifikovaných molekúl schopných blokovať aktivitu abnormálneho génu (12). PML‑RARA Translokácia t (15;17) (q22; q21) je diagnostickým znakom akútnej pro­ myelocytovej leukémie (APL) a vedie k fúzii génov PML a RARA . APL je podtriedou AML a podľa klasifikačného systému WHO je chro­ mozomálna aberácia v 95 % prípadoch APL t (15;17) (q22;q21), ktorá zabraňuje správnej diferenciácii buniek (13). PML proteín dokáže vďaka svojmu zloženiu prechodne interagovať s viac ako 170 proteínmi, čím je zapojený v rôznych dráhach (regulujúcich genómovú instabilitu, apoptózu a senescenciu, samoobnovu kmeňových buniek či epigene­ tickú reguláciu a transkripciu hematopoetických kmeňových buniek). Väčšina týchto interakcií je sprostredkovaná jeho RBCC doménou, ktorou dokáže multimerizovať a vytvárať tzv. PML jadrové telieska, alebo inými, izoformovo špecifickými doménami (14–16). Izoformy proteínu RARA Tab. 1 Najčastejšie vyskytujúce sa preleukemické fúzne gény u AML a ich charakteristka (22, 23, 25–30) translokácia funkcia génov funkcia fúzneho proteínu výskyt AML1-ETO t(8;21)(q22;q22) AML1 – transkripčný faktor viažuci DNA, spolu s CBFβ tvorí CBF (z ang. core binding factor) ETO – transkripčný represor onkogén špecifický pre konkrétny bunkový typ zvýšená samoobnova HPSC blokovanie diferenciácie buniek ~18 (30) % AML PML‑RARA t(15;17)(q22;q21) RARA – transkripčný faktor receptora alfa kys. retinovej, dôležitý pre správnu diferenciáciu bielych krviniek PML – tumor‑supresor, kolokalizuje s mnohými proteínmi (p53, DAXX, CBP) disrupcia PML teliesok (PML proteín viazaný s inými proteínmi) dimerizácia s PML proteínom a jeho vyradenie z funkcie ~10 (90) % AML MLL‑AF8 t(9;11)(p22;q23) MLL – viacero génov kódujúcich komplexný transkripčný faktor, regulácia HOX génov mení myeloidné progenitorové bunky a suprimuje HOX gény ~11 (30) % Obr. 1 Mutačné udalosti vedúce k vzniku preleukemických fúznych génov