Vnitřní lékařství 6/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Metabolický syndrom u pacientů po prodělané protinádorové terapii PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Metabolický syndrom u pacientů po prodělané protinádorové terapii 334 | | 335 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(6): 334–338 / / Vnitř Lék 2021; 67(6): 334–338 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Metabolický syndrom u pacientů po prodělané protinádorové terapii Eva Řiháčková 1 , Lubomír Elbl 1 , Michal Řiháček 2 , Mária Holická 1 , Petr Kala 1 1 Interní kardiologická klinika, LF MU a FN Brno 2 Biochemický ústav, LF MU, Brno Zvyšující se počet dlouhodobě přeživších po onkologické terapii čelí pozdním následkům léčby včetně zvýšeného rizika roz- voje metabolického syndromu. V tomto článku se zabýváme patofyziologií rozvoje metabolického syndromu po prodělané protinádorové terapii a nastiňujeme možnosti prevence v rámci komplexní péče o pacienta. S ohledem na možnost prevence metabolického syndromu je vhodné pro pacienty ve zvýšeném riziku zajistit screening, efektivní sledování a časné zahájení terapie jednotlivých složek metabolického syndromu. Klíčová slova: onkologie, metabolický syndrom, protinádorová terapie. Anti-cancer therapy-induced metabolic syndrome The increasing number of long-term survivors that underwent the anti-cancer therapy faces the late treatment-related adverse effects and the increased risk of developing metabolic syndrome. This article defines the pathophysiology that underlies development of anti-cancer therapy-related metabolic syndrome and outlines the possibility of optimisation of comprehen- sive care focusing on prevention. Considering the preventability of metabolic syndrome, effective screening and follow-up appropriate for patients at increased risk of related adverse events should be established. Subsequently, early initiation of therapy targeting the hallmarks of metabolic syndrome may ease its manifestation in long-term perspective. Key words: oncology, metabolic syndrome, anti-cancer therapy. Úvod Díky efektivnější kombinované protinádorové léčbě a aplikaci mo- derních postupů se prodlužuje doba přežívání onkologických pacientů. Cílem toho článku je upozornit na rostoucí počet osob ve zvýšeném riziku rozvoje metabolického syndromu, kdy jejich identifikace, stratifi- kace dle režimu protinádorové terapie a cílené sledování by měly vést k redukci morbidity a mortality z kardiovaskulárních příčin. Patofyziologie metabolického syndromu Základ k současné klinické definici metabolického syndromu položil G. M. Raeven v roce 1998, když si v souvislosti s inzulinorezistencí všiml kombinace faktorů, které jej často doprovází: vyšší krevní tlak a typická dys- lipidemie, tedy vyšší hladina triglyceridů a nižší hladina HDL cholesterolu (1). Problematickou se v současné době jeví nomenklaturní nejednot- nost definic metabolického syndromu od definic zažitých, jako jsou definice NCEP ATP III nebo WHO definice, až po novější, jako je „Lipid accumulation product“, která je dle některých studií dobrým predik- torem rozvoje metabolického syndromu (2, 3). Řada definic se liší v tom, který z faktorů je podmíněně obsažen, aby byla naplněna požadovaná kritéria pro jednotlivé definice. Nejčastěji používanou definicí v České republice je Harmonizovaná definice metabolického syndromu z roku 2009, kde není ani jeden z faktorů podmíněný a k naplnění definice je postačující, aby byly splněny libo- volné tři z pěti kritérií, viz tabulka 1. KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: MUDr. Ing. Eva Řiháčková, rihackova.eva@fnrbno.cz Interní kardiologická klinika, LF MU a FN Brno Cit. zkr: Vnitř Lék 2021; 67(6): 334–338 Článek přijat redakcí: 11. 4. 2021 Článek přijat po recenzích: 16. 7. 2021 Tab. 1. Harmonizovaná definicemetabolického syndromu z roku 2009 (4) Obvod pasu > 102 cm (muži) > 88 cm (ženy) Triglyceridy (nebo specifická léčba) > 1,7 mmol/l HDL-cholesterol (nebo specifická léčba) < 1,0 mmol/l (muži) < 1,3 mmol/l (ženy) Krevní tlak (nebo specifická léčba) > 130/> 85 Glykemie na lačno (nebo diabetesmellitus) >5,6 mmol/l Metabolický syndrom představuje protrombogenní, prozánětlivý stav a tuková tkáň je považována za biologicky velmi aktivní endokrinní orgán (5). V závislosti na hodnotě nutričního příjmu pak tuková tkáň podléhá hypertrofii, čímž se její cévní zásobení stává nedostateč- ným, dochází k hypoxii a atrakci makrofágů s produkcí prozánětlivých mediátorů, jako tumor nekrosis faktoru α, interleukinu 6 či inhibitoru aktivátoru tkáňového plazminogenu-1, jehož elevované hodnoty jsou asociovány s protrombogenním stavem (6, 7). Vysoké hladiny interle- ukinu 6 jsou asociovány s akcelerovanou aterosklerózou (8) a tumor nekrosis faktor α hraje roli v řadě kardiovaskulárních onemocnění včetně srdečního selhání (9). U pacientů s metabolickým syndromem je naopak pozorována nižší hladina exprese protizánětlivě působícího adiponektinu, jehož hladiny negativně korelují s objemem pasu, množstvím viscerálního tuku a hladinou inzulinu (10). Adiponektin inhibuje proaterogenní molekulární cesty zahrnující adhezi monocytů k endoteliálním buňkám, vychytávání oxidovaných LDL částic prostřednictvím scavengerových receptorů a inhibici proliferace hladkosvalových buněk (11), zároveň inhibuje glukoneogenezi v játrech (12). Některé studie uvádějí asociace nízkých hladin adiponektinu s infarktemmyokardu a progresí kalcifikací koronárních arterií (13, 14). Epidemiologie metabolického syndromu u pacientů po prodělané protinádorové terapii Metabolický syndrom je na jedné straně spjat s vyšší pravděpo- dobností výskytu určitých druhů onkologických onemocnění, jako je kolorektální karcinom či karcinom prsu. Na druhou stranu po protiná- dorové terapii existuje vyšší pravděpodobnost rozvoje metabolického syndromu, což se s ohledem na délku přežívání pacientů po prodělané protinádorové terapii stává významným tématem (15, 16). Přežívání onkologických pacientů se liší v závislosti na druhu onemocnění, stadia v době diagnózy či pohlaví pacienta. Z analýzy dat českých registrů z let 2005–2008 vyplývá, že pravděpodobnost pětiletého přežití se u řady diagnóz zvyšuje a obecně dosahuje přes 50% (až na výjimky, jako je karcinom pankreatu, plic apod.). Mezi onkologické diagnózy s nejvyšší pravděpodobností pětiletého přežití patří Hodgkinova choroba (87%), karcinom prostaty (82%), karcinom prsu (80%) a testikulární karcinom (94%). U dětí pak v průměru pětileté přežití, bereme-li v úvahu jakou- koliv z onkologických diagnóz, přesahuje 80% (17–19). Epidemiologická data stran výskytu metabolického syndromu po protinádorové terapii u dětských onkologických pacientů se různí v zá- vislosti na typu onkologického onemocnění a druhu zvolené protinádo- rové terapie. Nicméně pro ilustraci zjištěná prevalence metabolického syndromu u pacientů po prodělané transplantaci hematopoetických buněk byla 32%, což je signifikantně více než u běžné pediatrické populace (v závislosti na typu definice a vybrané věkové kategorie se prevalence metabolického syndromu pohybuje mezi 2–5%) (20). Velká analýza k epidemiologii metabolického syndromu po proděla- né protinádorové terapii v dospělosti byla provedena v Asii v roce 2016, kde celková prevalence rozvoje metabolického syndromu u pacientů po absolvované protinádorové terapii byla 1,56× vyšší vůči kontrolám. Tato prevalence byla vyšší zejména u pacientů po prodělané terapii kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu, plic, prostaty, močového měchýře a štítné žlázy (21). U pacientek, které byly léčeny pro karcinom prsu je sledován nárůst hmotnosti a také je v této skupině vyšší procento pacientek s diagnostikovanýmmetabolickým syndromem (50% vs. 36% v kontrolní skupině), která protinádorovou terapii neabsolvovala (22, 23). Specifika patofyziologie metabolického syndromu u pacientů po prodělané protinádorové terapii v dětství Jedny z prvních studií, které si všimly souvislosti rozvoje metabolic- kého syndromu po protinádorové terapii, se týkaly zejména pacientů v dětském věku, poté se objevily i studie popisující podobné dopady protinádorové terapie u dospělých. Například pacienti po prodělané leukemii v dětském věku se častěji potýkali s obezitou a v roce 1996 Talvensaari a kol. popsali u těchto pacientů vyšší pravděpodobnost manifestace metabolického syndromu (24, 25). U dětí se dominantně na rozvoji metabolického syndromu podílí narušení endokrinních systémů působením chemoterapie či radiote- rapie a tím zasažení drah metabolických a růstových. Dětští pacienti po absolvování ozáření hlavy pro ALL či tumor mozku mají vyšší riziko rozvoje obezity, např. po ozáření více než 20 Gy byl poměr šancí ve srovnání se sourozenci 2,5× vyšší (26, 27). Radioterapie, a to zejména na oblast hlavy, je v korelaci se vzestu- pem BMI a předpokládá se, že tento efekt je způsoben poklesem hladin růstového hormonu, a to pravděpodobně přímým poškozením osy hy- potalamus–hypofýza aplikovanou dávkou záření. Nedostatek růstového hormonu byl prokázán i v souvislosti s intrathékálně podanýmmetotre- xátem, případně i po samostatně podané chemoterapii (28, 29). Jednou z funkcí růstového hormonu je stimulace proteosyntézy, vychytávání glukózy periferními tkáněmi a mimo jiné přispívá k lipolýze. Jeho nedo- statek pak může přispívat k rozvoji atypické distribuce tuku, sarkopenii a tyto diskrepance pak mohou mít dopad na narušení metabolismu glukózy a ve finále vést k rozvoji metabolického syndromu (30–33). Prozatím existují jen velmi malé studie, kde u dětských pacientů po ukončené onkologické terapii podávali substituci růstovým hormonem. Jedná se například o malou studii s osmnácti pacienty po prodělané akutní lymfoblastické leukemii s prokázaným nedostatkem růstového hormonu, kdy po dvou letech substituce poukázali zlepšení ejekční frakce levé komory a sníženou incidenci metabolického syndromu (34). Dále i přímý vliv radioterapie na oblast pankreatu se spolupodílí na rozvoji metabolického syndromu u dětských pacientů. Pacienti, kteří v dětství absolvovali celotělové ozáření, mají 12,6× vyšší riziko rozvoje diabetu mellitu oproti sourozencům a v případě radiace na oblast abdominální je to 3,4× vyšší riziko (35). I v dalších studiích byla prokázána na dávce závislá souvislost mezi radiací na oblast pankreatu a rizikem rozvoje diabetu – pravděpodobně tedy přímým působením radiačního záření. Obdobně souvislost prokázali i v případě abdomi- nálního ozařování pro Hodgkinův lymfom (36). V malé analýze pacientů po prodělané RT na abdominální oblast v dětství neměl ani jeden z pacientů více než jeden typ protilátek proti beta buňkám pankreatu, zřejmě tedy etiologie rozvíjejícího se diabetu mellitu po RT nebude na autoimunitním podkladu (37).