Vnitřní lékařství 6/2021

KAZUISTIKY Popis případu a přehled literatury o léčbě nekrobiotického xantogranulomu KAZUISTIKY Popis případu a přehled literatury o léčbě nekrobiotického xantogranulomu 354 | | 355 VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék 2021; 67(6): 352–356 / / Vnitř Lék 2021; 67(6): 352–356 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz www.casopisvnitrnilekarstvi.cz a další ložiska na dolních končetinách. Tedy oproti květnu se zvětšila četnost kožních a podkožních ložisek a zvýšila se akumulace FDG v nich. Tato zřetelná progrese si vyžádala zahájení léčby. Překvapivě, i když byl patologický nález na FDG-PET/CT v játrech, bilirubin i jaterní enzymy byly v mezích normy. A taktéž cholesterol a triglyceridy byly v normě. Vzhledem k etiologické vazbě mezi NXG a monoklonální gamapatií byla koncem listopadu 2020 zahájena léčba kombinací lenalidomidu, bortezomibu a dexametazonu. Bortezomib a dexametazon dostával klasicky 1× týdně a lenalidomid 25 mg vždy 21 dní s následující týdenní pauzou. Čtvrtý cyklus byl ukončen v březnu 2021. Pátý cyklus měl být za- hájen koncem března 2021, jenže i přes všechna preventivní opatření ochořel onemocněním covid-19 způsobeným virem SARS-CoV-2, který se do ČR dostal v rámci globální pandemie z Číny. Na kovidovém od- dělení nemocnice Jihlava dostal remdesivir a rekonvalescentní plazmu. Po této léčbě se zlepšil, byl propuštěn a pokračoval v započaté léčbě. Vzhledem k dosažení kompletní remise mnohočetného myelomu byla po sedmi cyklech ukončena léčba bortezomibem a dále pokračuje jen dlouhodobá perorální léčba lenalidomidem a dexametazonem. Vývoj monoklonálního imunoglobulinu ilustruje graf 1. Kontrolní FDG-PET/CT bylo provedeno v únoru počátkem čtvrtého cyklu (měsíce) léčby. Při srovnání s vyšetřením z listopadu 2020 je vidět parciální regrese ložiska v játrech, prakticky úplná morfometabolická regrese minule aktivní jugulární uzliny a úplná morfometabolická re- grese všech patologických infiltrátů kůže a podkoží. Tedy velmi rychlá léčebná odpověď, podobně jak rychlý byl pokles monoklonálního imunoglobulinu, jehož vývoj uvádí graf 1. Diskuze Předložený článek navazuje na předchozí publikace věnované této tematice (2–6). Jde o histiocytární onemocnění, které je ve vět- šině případů diagnostikováno u pacientů s M-Ig, z čehož plyne, že M-Ig zde má něco společného s etiologií a patofyziologií vzniku NXG. Etiopatogenezi zkoumal Raphael Szalat a své výzkumy zveřejnil ve dvou publikacích. Dospěl k závěru, že příčinou je tvorba imunokomplexů a interakce mezi M-Ig a lipoproteiny, Ve svých publikacích uvádí jako důkaz etiopatogenetické souvislosti NXG a monoklonální gamapatie ústup NXG při potlačení tvorby M-Ig (7, 8). Souvislost NXG a monoklonální gamapatií potvrzuje i naše pozo- rování, protože když M-Ig vymizel, tak vymizela současné i ložiska NXG. Podobný, poměrně rychlý ústup kožní patologie u pacienta po vymizení M-Ig po léčbě jsme pozorovali u jiné kožní patologie, související s M-Ig, u skleromyxedému. Vymizení M-Ig vedlo k vymizení skleromyxedému a recidiva gamapatie vedla k jeho obnovení. A stejně tak u pacientky s IgA-pemphigem a mnohočetným myelomem typu IgA vymizely kožní morfy po dosažení kompletní remise po léčbě a vrátily se v době recidivy. M-Ig může zřejmě dle zaměření své antigenní determinanty indukovat různá kožní, případně i jiná onemocnění. Léčba NXG nemá vlastní pravidla charakteru léčebných doporučení, k dispozici je pouze několik přehledových prací, které vyšly v posledních pěti letech (1, 9–13). V poslední přehledové publikaci z roku 2020 je analyzováno celkem 235 pacientů s NXG z několika velkých nemocnic v USA (1). Z těchto 235 pacientů mělo 193 (82,1%) monoklonální imunoglobu- lin, nejčastější byl IgG-κ, a to u 117 z 235 pacientů (50,0%), ale i ostatní Graf 1. Vývoj koncentracemonoklonálního imunoglobulinu; koncem listo- padu 2020 zahájena léčba, které vedla k rychlému poklesu jeko koncentrace 40 35 30 25 20 15 10 5 0 led-19 led-20 led-21 bře-21 kvě-21 čvc-21 čvc-20 čvc-19 kvě-19 bře-19 bře-20 kvě-20 zář-19 lis-19 zář-20 lis-20 Graf 2. Léčebné schéma, které v roce 2020 publikoval Haber (28) na zákla- dě systematického přehledu literatury pro léčbu skleromyxedému je vlastně použitelné i pro léčbu NXG, protože v obou případech jsou změny způsobe- né reakcí monoklonálního imunoglobulinu s tělu vlastními autoantigeny, v jednom případně to způsobí skleromyxedém a v druhém nekrobiotický xantogranulom Léčba první linie IVIG 2 g/kg/měsíc po dobu nejméně 6 měsíců Inkompletní léčebná odpověď Progresivní choroba Předchozí léčby IVIGy netolerována Volba lékaře IVIG + thalidomid nebo lenalidomid a systémové glukokortikoidy, dávkování jako u mnohočetného myelomu Nedostatečná léčebná odpověď Léčba shodná s léčbou mnohočetného mye- lomu: melfalan bortezomib, dexametazon (nebo podobné u myelomu používané kombinace) a vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací Nedostatečná léčebná odpověď Jiné léčby popsané formou kazuistik typy M-Ig byly pozorovány. Není jasné, zda u případů bez monoklo- nálního imunoglobulinu byla prováděna imunoelektroforéza, protože tyto případy byly publikovány dermatology, kteří s monoklonálními gamapatiemi a jejich diagnostickými metodami nemají praxi. Z celého souboru 235 pacientů mělo 59 (25,1 %) maligní one- mocnění typu mnohočetného myelomu. Solidní tumory byly vzácné a vždy byly provázeny přítomností M-Ig. U některých pacientů s NTX byl pozorován postupný vývoj MGUS do mnohočetného myelomu. Morfy nabývaly různých forem. Nejčastější byly NXGmorfy periorbitálně (u 60%), v další části obličeje (22,8 %), na trupu (53 %), na končetinách (56 %). Naopak mezi výjimečné lokalizace pak patřil mozek, gastroin- testinální trakt, srdce, játra, plíce, svaly a příušní žláza (1). V odborné literatuře za posledních 10 let jsme nalezli pouze 2 popisy lokalizace NTX v játrech (14, 15). Přehledová práce z roku 2020 cituje jen ty terapeutické postupy, které vedly k léčebné odpovědi alespoň u tří pacientů. Léčba pomocí intravenózních imunoglobulinů dosáhla léčebné odpovědi u 9 z 9 léčených osob, antimalarika u 4 z 5 pacientů (80 %), nitroložisková léčba triamcinolonem acetátem u 6 z 8 léčených (75%), chirurgický zákrok u 3 ze 4 operovaných (75 %), chemoterapie u 8 z 12 léčených (67 %) a léky ze skupiny IMIDs lenalidomid a thalidomid u 5 z 8 léčených (63 %). V literatuře jsme nalezli ještě další publikace, popisující léčebný účinek léků ze skupiny IMIDs, a to jak léčbu starším thalidomidem, tak novějším lenalidomidem (16–20). Pomalidomid zatím čeká na otestování v této indikaci. O něco více případů bylo léčeno nitrožilními imunoglobuliny (21–27). Nelze ale říci, co je účinnější léčba. Domníváme se, že existuje analogie s léčbou skleromyxedému, neboť u obou těchto chorob (NXG a skleromyxedému) je možné léčbu cílit na klonální plazmatické buňky s nadějí, že při senzitivitě monoklonální gamapatie poklesne koncentrace M-Ig a tedy ustoupí projevy NXG anebo skleromyxedému, které monoklonální imunoglobulin zřejmě vyvolává. Záleží ale na senzitivitě plazmocelulární dyskrazie k léčbě, zda je tato léčba účinná či není. V případě, kdy nelze cílenou léčbou od- stranit tvorbu M-Ig, pomáhá léčba pomocí nitrožilních imunoglobulinů (IVIGů). IVIGy narušují vazbu M-Ig na cílové struktury, které tuto nemoc spouští. V případě NXG tedy zřejmě vazbu M-Ig na lipoproteiny a tvorbu imunokomplexů (5–8). A proto i u nekrobiotického xantogranulomu lze léčbu cílit oběma směry. Schéma léčby, které publikoval Haber v roce 2020 pro skleromyxedému, je vlastně shodné s léčebných schéma- tem nekrobiotického xantogranulomu, protože v obou případech je vyvolávajícím momentem reakce monoklonálního imunoglobulinu s některými tělu vlastními autoantigeny, viz graf 2 (28). Náš případ dokumentuje, že léčba úspěšně potlačující tvorbu M-Ig je spojena s regresí morf NTX, jak dokumentuje FDG-PET/CT, které je vhodné pro sledování této nemoci (29–31). Závěr Na etiopatogenezi nekrobiotického xantogranulomu se podílí M-Ig vazbou na lipoproteiny a tvorbou imunokomplexů, případně dalšími zatím neznámými mechanismy. Námi popsaný případ dokumentuje s pomocí FDG-PET/CT zobrazení, že vymizení monoklonálního imu- noglobulinu vede k ústupu ložisek nekrobiotického xantogranulomu. Obáváme se však, že případná recidiva myelomu bude spojena s recidi- vou xantogranulomu. Proto jsou oprávněné léčebné postupy zaměřené na potlačení tvorby monoklonálního imunoglobulinu. Nepodaří-li se potlačit tvorbu M-Ig, přicházejí do úvahy další v textu zmíněné léčebné postupy. Vypracováno v rámci Institucionální podpory MOÚ: MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805). Obr. 1. Rozsah nemoci před léčbou a po 4 měsících léčby