Vnitřní lékařství 7/2021

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Hereditární hemoragická teleangiektázie (syndrom Osler‑Weber‑Rendu) – Díl II. Medikamentózní léčba a mezinárodní doporučení pro léčbu z roku 2020 | 423 / Vnitř Lék 2021; 67(7): 419–424 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz za úkol dokreslit, že účinek bevacizumabu byl prověřen v této indikaci opravdu na velkém počtu pacientů. Interferon alfa Interferon alfa se často používá pro léčbu hemangiomů. V celo‑ světovém písemnictví jsou pouze dvě publikace popisující pozitivní účinek interferonu alfa na HHT u pacientů, u nichž byl interferon podán z jiného důvodu (50). S interferonem alfa je tedy u HHT podstatně méně zkušeností, než je tomu s hormonální léčbou, thalidomidem a bevacizumabem. Aflibercept Nejvýznamnějším růstovým faktorem cévního endotelu je vasku‑ lární endoteliální růstový faktor (VEGF), který se váže na receptory na povrchu cévních endotelových buněk (VEGFR) a podporuje tak vznik nových cév. Dalším faktorem je placentární růstový faktor (Placental Growth Factor – PlGF), který přispívá k růstu cév. Aflibercept je uměle vytvořená bílkovina, jejímž základem je lidská protilátka, na kterou jsou přidány vazebné části receptorů VEGFR a PlGRR. Aflibercept „vychytává“ VEGF a PlGF, váže je na sebe a brání tak jejich účinkům na endotelové cévní buňky, proto bývá označován jako VEGF‑TRAP (past). Podání tohoto léku pacientům s nádorem vede k regresi ná‑ dorové cévní sítě, normalizuje přetrvávající cévní síť a brání vzniku nových nádorových cév, a tím inhibuje růst nádoru. V případě HHT aflibercept brání tvorbě nových teleangiektatických morf a také brání rozvoji A‑V malformací. V léčbě malignit je aflibercept účinný prakticky u stejných dia‑ gnóz jako bevacizumab. Jsou s ním i pozitivní zkušenosti s léčbou angiodysplazií (51). V indikaci HHT je o aflberceptu méně publikova‑ ných zpráv než obevacizumabu. Ale v databázi PubMed jsou velmi četné publikace popisující jeho úspěšné použití antiangiogenního účinku afliberceptu v oftalmologii, takže lze očekávat, že bude fun‑ govat i u HHT. Tyrozinkinázové inhibitory (TKI) s antiangiogenním účinkem Také některé léky ze skupiny TKI mají antiangiogenní účinek, inhibují signální dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF). Tyto látky se podávají perorálně. Některé TKI již byly testovány u pacientů s HHT anebo testovány alespoň na zvířecímmodelu této nemoci (52). Sorafenib a pazopanib vedly ke vzestupu koncentrace hemoglobinu. Dalším TKI, zvažovaným pro použití v této indikaci, je nintedanib, který působí na platelet‑derived growth factor, fibroblast growth factor a vascular endo‑ thelial growth factor receptors, a byl již použit u dvou pacientů s HHT. Ve Francii probíhá ověřování účinku nintedanibu v rámci klinické studie (52). Pazopanib patří mezi TKI, které mimo jiné blokují i rodinu VEGFR. Jedná se o perorálně podávaný preparát, který je vyzkoušen jako velmi úspěšný v léčběmetastatického renálního karcinomu a v léčbě některých sarkomů měkkých tkání. Tento preparát byl odzkoušen v multicentrické studii s pacienty s krvácením při hereditární teleangiektázii na sedmi pacientech, kteří byli předléčeni bevacizumabem, a již při dávce 50 až 400mg pro die byla zjištěna redukce krvácení u všech pacientů bez zá‑ važných nežádoucích účinků. Dalšími preparáty s vyzkoušenýmefektem na snížení počtu a intenzitu epistaxí jsou sunitinib a buparlisib (53–58). Systémové podání malých dávek TKI bude pravděpodobně vhodnou léčebnou varientou pro snížení krvácení obecně i epistaxí. V průběhu několika dalších let by měly být publikovány výsledky klinických studií. Sirolimus a takrolimus K testovaným lékům patří také sirolimus a takrolimus, které byly po‑ užívány jako imunosupresiva po alogenních transplantacích. Při použití po transplantacích byla pozorována regrese cévníchmalformací, pokud u těchto pacientů před transplantací existovaly (59), a tato zkušenost vedla k podání těchto léků pacientům s HHT a dalšími cévními malformacemi, zatím je ale podstatně méně publikací o jejich účinnosti u HHT, než je o účinku bevacizumabu u HHT. Byla popsána i úspěšná lokální aplikace do nosu (60–64). Nově testované nadějné léky shrnuje tabulka 4. Tab. 4. Nové léky použité pro pacienty s hereditární hemoragickou teleangiektázií Autor Léčba n (HHT typ) Věk Symptomy Léčba Účinek Sommer 2019 (61) Takrolimus 1 (HHT2) 51 epistaxe GIT krvácení dávka neuvedena ↓ epistaxe Parambil 2018 (56) Pazopanib 1 (HHT2) 61 epistaxe, anémie 50mg/d 1měsíc Pak 100mg/d ↓ epistaxe Faughnan 2019 (55) Pazopanib 7 (3 HHT1, 3 HHT2, 1 JP/HHT) — anémie, epistaxe 50mg /d v průběhu 12 týdnů ↓ epistaxe Hb Fe Kovacs-Sipos 2017 (57) Nintedanib 1 (HHT2) 70 epistaxe, teleangiektázie 300mg/d ↓ epistaxe teleangiektázie Droege 2016 (58) Sunitinib 1 (typ neuveden) 68 epistaxe, četné metastázy 37,5mg/d ↓ epistaxe ↓ teleangiektázie v obličeji Geisthoff 2014 (54) Buparlisib 1 (HHT2) 49 epistaxe 100mg/d ↓ frekvence epistaxe