PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Kolorektální karcinom u pacientů s diabetes mellitus – epidemiologie, patofyziologie a implikace pro praxi | 121 / Vnitř Lék 2022;68(2):116-123 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Terapie DM a CRC – dostupná data Metformin Patofyziologické principy vzniku CRC u diabetiků se také odrážejí v údajích o terapii a mortalitě. Inzulinový senzitizátor metformin podle dosavadních studií snižuje riziko recidivy a úmrtí na CRC a má pravděpodobně i protektivní efekt (29, 46). Metaanalýza, zahrnující 1 733 229 účastníků, obsahovala 58 prací (randomizované kontrolní studie, kohortové studie a studie případů a kontrol), které porovnávaly uživatele metforminu s těmi, kteří jej neužívali, uživatele metforminu s lidmi bez DM a uživatele metforminu s diabetiky, kteří měli DM kompenzován jenom dietou. U pacientů, kteří užívali metformin, bylo významně sníženo riziko CRA (RR = 0,77; CI: 0,67–0,88), pokročilého CRA (RR = 0,61; CI: 0,42–0,88) a CRC (RR = 0,76; CI: 0,69–0,84) než u pacientů, kteří metformin neužívali. Pacienti s CRC užívající metformin měli vyšší přežívání (HR = 0,66; CI: 0,59–0,74), než ti, kteří metformin neužívali. Vyšší přežívání platí i pro metastatický CRC (HR = 0,77; CI: 0,68–0,87) (47). Účinky metforminu na nádorové buňky jsou mnohaúrovňové. Metformin způsobuje těmto buňkám oxidační stres, čímž indukuje jejich apoptózu, ovlivňuje jejich proliferaci a má na ně také přímé destrukční účinky (47). Podle retrospektivní studie českých autorů však metformin nemá efekt na incidenci duplicitní malignity u pacientů s DM a CRC (30). Inzulin Metaanalýza, zahrnující 12 studií (kohortové studie a studie případů a kontrol) a 491 384 účastníků, uvádí zvýšené riziko pro vznik CRC u pacientů s DM2 užívajících inzulin (RR = 1,69; 95% CI: 1,25–2,27). Při analýze podle typu studií bylo riziko zvýšeno u studií případů a kontrol (RR = 2,15; 95% CI: 1,41–3,26), u kohortových studií nebylo vypočtené riziko statisticky významné (RR = 1,25; 95% CI: 0,95–1,65) (48). V již zmíněné metaanalýze, která zahrnovala převážně diabetiky 2. typu, ale i 1. typu (5 267 980 účastníků, 82 studií), měli pacienti s inzulinovou terapií a CRC zaznamenáno vyšší riziko úmrtí na CRC oproti běžné populaci (HR = 1,89; 95% CI: 1,29–2,78) (29). Zvýšení rizika vzniku CRC při terapii inzulinem uvádí i jiné práce (49), existují i práce, poukazující na zvýšení rizika pro vznik malignity obecně (50). Thiazolidindiony Thiazolidindiony jsou inzulinové senzitizátory, které se váží na jaderné receptory PPAR‑γ (peroxisome proliferator‑activated receptors gamma), čím ovlivňují expresi některých genů. Předpokládá se, že by mohly indukovat diferenciaci a apoptózu buněk CRC a senzitizovat nádorové buňky na chemoterapii. Metaanalýza 10 observačních studií, zahrnující 2 470 768 pacientů s DM (bez specifikovaného podtypu), ze kterých mělo 18 972 pacientů CRC, uvádí snížení rizika vzniku CRC u pacientů s DM užívajících thiazolidindiony o 9 % (RR = 0,91; 95% CI: 0,84–0,99). Tento efekt byl vypočten také pro podskupinu kohortových studií (RR = 0,89; 95% CI: 0,80–0,99), ne však pro skupinu studií případů a kontrol zahrnutých v této metaanalýze. Snížení rizika CRC bylo statisticky významné u ne‑pioglitazonových thiazolidindionů (např. rosiglitazon) (RR = 0,88; 95% CI: 0,82–0,95), ne však u pioglitazonů (RR = 0,95; 95% CI: 0,89–1,01) (51). Výsledky by mohly být odůvodněny mechanismem účinku jednotlivých thiazolidindionů. Rosiglitazon účinkuje na receptor PPAR‑γ a působí tedy antiproliferačně, induukuje apoptózu a stimuluje diferenciaci nádorových buněk. Naopak, pioglitazon má duální PPAR‑α-γ aktivitu, která byla na zvířecích modelech spojena s karcinogenním efektem, zejména se vznikem karcinomu močového měchýře (zvýšení rizika vzniku karcinomu močového měchýře u lidí však nebylo prokázáno) (51). V ČR je v současnosti dostupný jenom pioglitazon. Deriváty sulfonylurey Metaanalýza, zahrnující 840 787 účastníku z 15 studií (randomizované kontrolované studie, kohortové studie, studie případů a kontrol), uvádí trend směrem ke zvýšenému riziku CRC, vypočtené OR však nebylo statisticky významné (OR = 1,11; 95% CI: 0,97–1,26) (52). Jiná výše zmíněná metaanalýza uvádí zvýšené riziko vzniku malignity obecně (50). Inhibitory alfa glukosidáz Podle kohortové studie Taiwanských vědců snižovala akarbóza riziko vzniku CRC u pacientů s DM v závislosti na dávce (53). Jiná metaanalýza observačních studií poukázala na snížené riziko vzniku gastrointestinálních malignit při užívání inhibitorů alfa‑glukosidáz, specifické snížení rizika vzniku CRC však nebylo statisticky významné (54). Inhibitory SGLT2 (Glifloziny) Dostupné metaanalýzy neprokázaly zvýšené riziko malignity u pacientů užívajích glifloziny (55, 56). Jedna metaanalýza však poukázala na možné zvýšení rizika vzniku malignity trávicího traktu při užívání empagliflozinu (56). Inkretiny V metaanalýze 84 studií nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku malignit trávicího systému u pacientů užívajících inkretiny (57). Jiná metaanalýza však poukázala na signifikantně nižší riziko vzniku CRC při užívání gliptinů (inhibitorů DPP-4) (58). Implikace pro praxi Léčba DM ovlivňující riziko CRC Režimová opatření zlepšující prognózu CRC a podílející se zároveň na snížení glykemie a zlepšení prognózy DM zahrnují snížení hmotnosti, Tab. 2. Vztah terapie DM a CRC – přehled dostupných dat Terapie DM Dostupné údaje Metformin ↓ riziko CRA, pokročilého CRA a CRC ↑ přežívání CRC, i metastatického CRC (47) Inzulin ↑ riziko CRC (studie případů a kontrol) (48) ↑ riziko úmrtí na CRC (29) Thiazolidindiony (ne-pioglitazonové) ↓ riziko CRC (51) Akarbóza ↓ riziko CRC (závislost na dávce) (53) Gliptiny ↓ riziko CRC (58)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=