HLAVNÍ TÉMA Neo/adjuvantní imunoterapie v léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu 218 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2022;68(4):217-220 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz léčbě a imunoterapii, data pro operabilní NSCLC nepřinášela nové pozitivní výsledky řadu let. Průlomem nového optimismu se stala studie ADAURA, která prokázala zlepšení disease free survivalu (DFS), tj. doby do recidivy onemocnění / úmrtí pacienta (z jakéhokoliv důvodu), pro adjuvantní léčbu osimertinibem u pacientů s častými senzitivními EGFR mutacemi (4). Tuto cestu následují i další studie zkoumající cílenou léčbu u pacientů s EGFR a ALK mutacemi v neo/adjuvantním podání (5). Avšak většina pacientů s plicními adenokarcinomy a prozatím všichni nemocní s plicními skvamózními karcinomy nemají cílitelnou mutaci. Proto vznikla řada studií zkoumajících možnosti imunoterapie u operabilních pacientů v neo/adjuvantním podání. Rozvoj problematiky na tomto poli se pak snaží postihnout tento článek. Rozvoj těchto možností je obzvláště důležitý v souvislosti se zahájením programu vyhledávání karcinomu plic v rizikových skupinách v České republice, od kterého se očekává zachytávání více pacientů v operabilních stadiích. Adjuvantní či neoadjuvantní léčba? Vzhledem k nedostatku zkušeností vznikaly první studie s imunoterapií u operovaných pacientů s NSCLC v adjuvantnímpodání. To odstraňuje riziko odložení až nemožnost uskutečnění operačního výkonu při progresi choroby či toxicitě podané léčby. Případně lze též zvažovat problémy při operaci v důsledku teoretické změny vlastností tkání v důsledku předchozí léčby (2). Nicméně pokusy na myších ukazovaly na lepší přežití myší při neoadjuvantním podání imunoterapie, a to zejména při kombinované léčbě s další modalitou (6). Vysvětlenímmůže být vyšší neoantigenní nálož s nižší heterogenitou (7). Další výhodou neoadjuvantní léčby je možnost v podstatě okamžitého zahájení bez čekání na rekonvalescenci pacienta po operaci a možný downstaging tumoru s možností vyhodnocení odpovědi na léčbu in vivo (2). Zkušenosti s neoadjuvantní chemoterapií poukazují na podobný efekt přežití jako chemoterapie adjuvantní, nicméně tato léčba byla limitována nízkou významnou patologickou odpovědí (MPR – major pathological response) definovanou jako ≤ 10 % vitálních nádorových buněk v resekátu (2). Od imunoterapie (viz níže) je očekávána mnohem vyšší MPR, a proto začíná být tento přístup více akcentován v nových studiích. Nicméně možná progrese nálezu zůstává rizikempro část pacientů. Navíc je radiologickými metodami ne zcela dobře zjistitelná, neboť okolo 10 % pacientů jeví známky zánětlivé pseudoprogrese na radiologickémvyšetření (8). Riziko progrese by patrněmohlo snížit podávání imunoterapie spolu s chemoterapií, která může s imunoterapií působit synergicky na základě řady mechanismů známých již z pokročilých stadií NSCLC (7). Nežádoucí účinky neoadjuvantní imunoterapie se nezdají být pro drtivou většinu pacientů limitující – patrně i vzhledem k omezenému počtu cyklů léčby před operačním výkonem (2). Stejně tak se v současné době nezdá, že by tato léčba významně ovlivnila chirurgické možnosti včetně miniinvazivních technik (8). Adjuvantní imunoterapie Adjuvantní léčba pomocí imunoterapie představuje modalitu, kde jsou již známa pozitivní data ze studie fáze III. Ve studii IMpower010 byl u pacientů stadia IB (≥ 4 cm) až IIIA (dle 7. TNM klasifikace) po radikální resekci a zvyklé adjuvantní chemoterapii platinovým doubletem (v různých kombinacích s optimem podání 4 cyklů) podáván atezolizumab (v dávce 1200mg à 3 týdny) po 16 cyklů či maximálně 1 rok, nebo nejlepší podpůrná léčba (BSC – best supportive care) (1). Primárním cílem byl DFS v hierarchickém testování v tomto pořadí: a) pacienti stadia II a III s pozitivitou PD‑L1, b) všichni pacienti stadia II a III a naposledy c) celá populace pacientů. Zatímco pro první dvě skupiny (a + b) dosáhl výsledek statisticky významného zlepšení DFS (HR 0,66; 95% CI 0,50 – 0,88; p = 0,0039 resp. HR 0,79; 95% CI 0,64–0,96; p = 0,020) pro třetí skupinu (c) nikoliv. Medián sledování pacientů dosáhl 32,2měsíce. Tříletý DFS dosáhlo ve skupině a) (stadium II a III s PD‑L1 pozitivitou) 60 % pacientů léčených atezolizumabem ve srovnání s 48 % pacientů léčených BSC. V podskupinách pacientů bychom upozornili na možnost horších výsledků při užití chemoterapie s gemcitabinem a zejména pak na vztah k PD‑L1 expresi. Ačkoliv se jednalo o explorativní analýzu, je patrné, že tato léčba nejspíš nepřinese benefit pacientům bez PD‑L1 pozitivity, a navíc je zřejmé, že zásadní benefit přináší pacientům s PD‑L1 expresí nad 50 %. Ve studii byli zařazeni i pacienti s EGFR a ALK mutacemi. Výsledky naznačují, že ne nutně musí být tito pacienti z této léčby vyloučeni, ale vzhledem k výsledkům již zmíněné studie ADAURA je minimálně pro pacienty s EGFR častými mutacemi vhodnější volit v současné době cílenou léčbu. Imunitně podmíněné nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly zaznamenány u 8 % pacientů. Nebyly pozorovány žádné nové neznámé nežádoucí účinky atezolizumabu. V době psaní tohoto článku se jednalo o jedinou publikovanou studii fáze III s imunoterapií v neo/adjuvantním podání. V recentní tiskové zprávě byly též oznámeny pozitivní výsledky studie PEARLS (9). Tato studie fáze III porovnávala DFS u pacientů s NSCLC stadia IB až IIIA (dle 7. TNM klasifikace) léčených pembrolizumabem vs. placebem po předchozí resekci a chemoterapii. Její design tak v podstatě kopíroval výše zmíněnou studii s atezolizumabem a oznámení o pozitivitě výsledků tak potvrzuje pozitivní roli adjuvantní imunoterapie na DFS. Na rozdíl od studie s atezolizumabem zde ale dle tiskové zprávy nemá hrát roli PD‑L1 exprese. Nicméně oficiální výsledky zatím nebyly publikovány. Obdobné studie fáze III probíhají i s durvalumabem a nivolumabem, a to jak v podobě samotné imunoterapie po chemoterapii, tak i v podobě chemoimunoterapie. Na výsledky čekáme (10, 11). Neoadjuvantní terapie První významnou studií, která podpořila další výzkum v této oblasti, byla studie fáze II NEOSTAR (12). Byly podávány buď tři cykly samotného nivolumabu nebo v kombinaci s ipilimumabem, následoval chirurgický výkon. Nivolumab dosáhl MPR 22 %, což bylo značně vyšší číslo, než bylo zvykem u chemoterapie (zde MPR dosahuje obvykle do 10 % pacientů) (2, 12). U kombinace nivolumab + ipilimumab dosáhla MPR dokonce 38 % (12). Ve studii s atezolizumabem bylo dosaženo MPR 19 % (2 cykly atezolizumabu, poté chirurgie a adjuvantní podávání atezolizumabu po 1 rok) (10). Byť byly tyto výsledky nadějné, slibnější data přinesly studie fáze II kombinující imunoterapii s chemoterapií. Durvalumab, atezolizumab i nivolumab v kombinaci s carboplatinou a taxanem dosáhli MRP 62 resp. 57 resp. 83 % (11). Následovaly proto studie fáze III kombinující neoadjuvantní podání imunoterapie a chemoterapie, kdy nejvíce známých dat máme zatím ze studie CheckMate 816. Tato studie podávala pacientům s NSCLC stadia
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=