HLAVNÍ TÉMA Současné možnosti zpomalení progrese chronického onemocnění ledvin 422 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2022;68(7):420-424 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz (selhání ledvin, trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o více než 57 % nebo smrt z renálních příčin – relativní riziko 0,76). Hlavní sekundární (kardiovaskulární) cílový parametr se vyskytl u 13% pacientů na finerenonu a u 14,8%pacientů v placebové skupině (relativní riziko 0,86, p = 0,03). Výskyt nežádoucích účinků byl podobný v aktivní i placebové větvi, pacienti léčení finerenonem měli ale ve srovnání s pacienty léčenými placebem častěji (2,3 % vs. 0,9 %) hyperkalemii vyžadující vysazení léku a také častější nežádoucí účinky související s hyperkalemií (18,3 % vs. 9 %). Nevyskytla se ale žádná fatální hyperkalemie. Iniciální dávka finerenonu byla 10mg denně u pacientů s odha‑ dovanou glomerulární filtrací nižší než 1ml/s/1,73m2 a 20mg denně u pacientů s odhadovanou glomerulární filtrací vyšší než 1ml/s/1,73m2 se snahou dle tolerance zvýšit dávku finerenonu u všech pacientů na 20mg denně. Finerenon byl ve studii FIDELIO‑DKD velmi dobře tolerován. Na rozdíl od kombinace ACEI a ARB, lisinoprilu s losartanem (8) nevedlo přidání finerenonu k inhibitoru RAS ke zvýšenému výskytu hypotenzí a akutního zhoršení renální funkce. Ve studii FIDELIO‑DKD se také podstatně méně často vyskytovala hyperkalemie, která vedla k vysazení studijní medikace (2,3 % ve studii FIDELIO‑DKD a 9,2 % ve studii VA NEPHRON‑D). Do studie FIDELIO‑DKD nebyli zařazeni normoalbuminuričtí pacienti s diabetem a také pacienti s jinými typy chronického onemocnění ledvin, nevíme tedy, zda by mohl být finerenon i u těchto pacientů účinný. U pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a významným sní‑ ženímglomerulární filtrace léčených inhibicí systému renin‑angiotenzin vedla tedy léčba finerenonem ke statisticky významnému poklesu re‑ nálních i kardiovaskulárních událostí. Příznivý vliv na progresi renální insuficience byl patrný již po roce léčby, kardiovaskulární příhody byly ovlivněny již po 1 měsíci léčby. Renoprotektivní účinky finerenonu byly nedávno potvrzeny i u pa‑ cientů s nižším renálním rizikem v primárně kardiovaskulární studii FIGARO‑DKD (10). Studie randomizovala 7 437 pacientů s diabetem 2. typu na léčbě inhibitorem RAS a poměrem albumin/kreatinin v moči 30–300 mg/g a odhadovanou glomerulární filtrací 0,41–1,5 ml/s/1,73 m2 nebo s poměrem albumin/kreatinin 300–5000 mg/g a odhadovanou glomerulární filtrací vyšší než 1 ml/s/1,73 m2 k léčbě finerenonem 10 mg denně nebo placebem. Finerenon nejenže příznivě ovlivnil primární i sekundární kardiovaskulární endpointy, ale významně také (o 23 %) snížil riziko ≥ 57 % poklesu odhadované glomerulární filtrace. Efekt finerenonu byl více vyjádřen u pacientů s vyšší albuminurií. Finerenon tedy snižuje riziko progrese renální insuficience u pacientů s vyšším i nižším kardiovaskulárním rizikem, tedy již od časných stadií chronické renální insuficience. Nedávno publikovaná kombinovaná (FIDELITY) analýza dat ze stu‑ dií FIDELIO‑DKD a FIGARO‑DKD (11) zahrnující celkem 13026 pacientů sledovaných v průměru 3 roky potvrdila snížení kompozitního renální endpointu o 23 %. Nejvíce obávaným nežádoucím účinkem byla hy‑ perkalemie, která ale vedla k vysazení medikace jen u 1,7 % pacientů léčených finerenonem. V současné době je finerenon testován v klinické studii fáze 3 (FIND) i u pacientů s nediabetickým onemocněním ledvin. Inhibitory SGLT2 a progrese chronického onemocnění ledvin Glifloziny (inhibitory sodíko‑glukózového kontransportu – SGLT2) dramatickým způsobem snížily u pacientů s diabetem 2. typu a růz‑ ným stupněm kardiovaskulárního rizika kardiovaskulární morbiditu, hospitalizace pro srdeční selhání a v některých studiích i celkovou a kardiovaskulární mortalitu. Již tyto časné primárně kardiovaskulární studie u pacientů s níz‑ kým renálním rizikem ukázaly, že glifloziny jsou také renoprotektivní, a renoprotektivita SGLT2 inhibitorů pak byla potvrzena ve studiích u pacientů s vysokým renálním rizikem a primárně renálními endpo‑ inty, a to jak u diabetiků 2. typu (studie CREDENCE a DAPA‑CKD), tak i u nediabetiků s chronickým onemocněním ledvin (studie DAPA‑CKD). Ve studii CREDENCE (12) snížil kanagliflozin ve srovnání s placebem u pacientů s diabetem 2. typu a odhadovanou glomerulární filtrací v rozmezí 0,5–1,5 ml/s/1,73 m2 a albuminurií 300–5000 mg/g kreatininu léčených blokádou systému renin‑angiotenzin kompozitní endpoint (terminální selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin, pokles odhadované glomerulární filtrace pod 0,25 ml/s/1,73 m2, nebo zdvoj‑ násobení sérového kreatininu nebo smrt z renálních či kardiovaskulár‑ ních příčin) o 30 %. Kanagliflozin také snížil kardiovaskulární mortalitu, riziko infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro srdeční selhání. Ve studii DAPA‑CKD (13) snížil dapagliflozin ve srovnání s pla‑ cebem u pacientů (diabetiků 2. typu i nediabetiků) s odhadova‑ nou glomerulární filtraci v rozmezí 0,41–1,25 ml/s/1,73 m2 a albu‑ minurii 200–5000 mg/g kreatininu léčených blokádou systému renin‑angiotenzin kompozitní endpoint (trvalý pokles odhadované glomerulární filtrace o nejméně 50 %, terminální selhání ledvin vyžadující náhradu funkce ledvin nebo smrt z renálních či kardio‑ vaskulárních příčin) o 39 % bez rozdílu mezi diabetiky a nediabetiky. Dapagliflozin současně snížil celkovou i kardiovaskulární mortalitu a hospitalizace pro srdeční selhání. Inhibitory SGLT2 snižují glomerulární tlak podobně jako inhibito‑ ry systému RAS, ale jiným způsobem. Inhibice sodíko‑glukózového kotransportéru v proximálním tubulu snižuje nejen zpětnou resorpci glukózy (s následnou glykosurií), ale zvyšuje také dodávku sodíku do místa v distálním nefronu, které se označuje macula densa a pů‑ sobí jako sodíkový senzor. Aktivace tohoto senzoru mechanismem tzv. tubuloglomerulární zpětné vazby vede k vazomodulaci (konstrikci nepřiměřeně dilatované) aferentní arterioly s následným poklesem glomerulárního tlaku. Většina pacientů s chronickým onemocněním ledvin je dnes léčena inhibitory systému renin‑angiotenzin (inhibitory angiotenzin konver‑ tujícího enzymu nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II typu 1), které snižují glomerulární tlak dilatací eferentní arterioly. Glifloziny vzhledem ke svému diuretickému a natriuretickému účinku snižují tělesnou hmotnost, krevní tlak a pokles krevního tlaku může přispívat jak k jejich kardioprotektivnímu, tak jejich renopro‑ tektivnímu účinku. Renoprotektivita gliflozinů byla ale od počátku vysvětlována hlavně jejich hemodynamickým účinkem na glomerulární mikrocirkulaci.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=