HLAVNÍ TÉMA Novinky v léčbě renální anémie – erytropoetin vs. inhibitory prolylhydroxylázy? | 441 / Vnitř Lék. 2022;68(7):438-443 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz transkripci genů závislých na komplexu HIF‑α + HIF‑β, což vede mimo jiné také ke zvýšení koncentrace EPO. V regulaci HIF‑α hraje zásadní roli PHD2, zatímco PHD1 a PH3 se zde příliš neuplatňují. Současně se ukazuje, že HIF hrají významnou roli v regulaci homeostázy železa. Kromě zvýšení koncentrace EPO hepatocyty a ledvinami podporuje HIF-2 transkripci genů důležitých pro vstřebávání železa, jako je gen pro duodenální cytochrom b (DCYTB), gen pro divalentní metalický transportér 1 (DMT1) a gen pro ferroportin (FPN1). HIF-1 a HIF-2 také regulují produkci transferinu, transferinového receptoru a ceruloplas‑ minu a snižují koncentraci hepcidinu, čímž usnadňují utilizaci železa (14). Velkou výhodou těchto látek je, že jsou to malé molekuly, které se podávají perorálně. V různě pokročilé fázi zkoušení jsou čtyři HIF stabilizátory roxa‑ dustat, vadadustat, daprodustat a molidustat (Tab. 3). Souhrnně lze na základě výsledků randomizovaných studií konstatovat, že HIF‑stabilizátory jsou z hlediska vzestupu Hb non‑inferiorní v po‑ rovnání s ESA, v řadě studií se ukázal jejich pozitivní vliv na vzestup počtu retikulocytů a saturace tranferinu (TSAT) a současně i pokles koncentrace hepcidinu a ferritinu u léčených pacientů. Některé z těchto látek (daprodustat, molidustat) také pozitivně ovlivňovaly metabolismus tuků, když snižovaly hladinu celkového cholesterolu a triglyceridů (15). Nejblíže použití v klinické praxi v ČR je aktuálně roxadustat. U pacientů, kteří zahajují léčbu anémie a kteří nebyli dříve léčeni ESA, je doporučená počáteční dávka 70 mg roxadustatu třikrát týdně u pa‑ cientů s tělesnou hmotností nižší než 100 kg a 100 mg třikrát týdně u pacientů s tělesnou hmotností 100 kg a více. U nemocných převá‑ děných z ESA na roxadustat je potřeba pro stanovení iniciální dávky použít převodní tabulku, která vychází z dosud podávaných dávek ESA (Tab. 4). Následně se dávkování upravuje podle reakce Hb (viz SPC přípravku Evrenzo). Terapeutické benefity při léčbě HIF ‑stabilizátory Na rozdíl od ESA (zejména pokud se ESA podávají intravenózně) nedochází po podání HIF‑stabilizátorů k výraznému zvýšení koncen‑ trací EPO v plazmě, což je považováno za rizikový faktor zvýšené KV a celkové mortality (16). Přesto jejich podávání vede ke stejnému zvý‑ šení Hb, a to nejspíše přímou stimulací erytroidních progenitorových buněk v kostní dřeni, lepší utilizací železa a pravděpodobně i lepším efektem endogenního EPO v porovnání s rekombinantními formami exogenně podávaných ESA. HIF‑stabilizátory také pravděpodobně více ovlivňují extrarenální produkci EPO (hepatální), což ukazují některé studie u anefrických jedinců (17). Efekt podání HIF‑stabilizátorů na metabolismus železa je stále disku‑ tovaným tématem. Je jasná evidence o tom, že podání HIF‑stabilizátorů vede ke snížení hladiny hepcidinu a tím ke zvýšenému uvolňování železa z RES a zlepšení jeho vstřebávání ve střevě (18). Zdálo se tedy, že potřeba suplementace železem během léčby HIF‑stabilizátory je menší, či dokonce žádná (v některých krátkodobých studiích nemocní nebyli železem vůbec léčeni). S narůstajícím počtem studií a prodloužením je‑ jich trvání se ale ukazuje, že i při léčbě HIF‑stabilizátory dochází po 7–12 týdnech léčby k jakémusi plató v hladině Hb a ten se dále nezvyšuje, pokud nemocným současně nepodáme i železo (19). Z toho pravdě‑ Tab. 3. Přehled HIF stabilizátorů a některých jejich studií u nemocných s CKD (převzato a upraveno podle: Haase VH. Hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors in the treatment of anemia of chronic kidney disease. Kideny Int Suppl 2021;11:8-25) Název preparátu Alternativní označení molekuly Studie u nemocných s anémií a CKD nedialyzovaných Studie u nemocných s anémií a CKD dialyzovaných Daprodustat GSK1278863 Ano (Kimura et al, 2019) Ano (Tsubakihara et al., 2019; Akizawa et al, 2019) Desidustat ZYAN1 — — Enarodustat JTZ-951 Ano (Akizawa et al. , 2019) Ano (Akizawa et al. , 2019) Molidustat BAY 85-3934 MIYABI ND-C, MIYABI ND-M MIYABI HD-M Roxadustat FG-4592; ASP1517; AZD9941 ALPS, ANDES, OLYMPUS, DOLOMITES HIMALAYAS, PYRENEES, ROCKIES, SIERRAS Vadadustat AKB-6548; MT-6548 PRO2TECT (ESA naivní) PRO2TECT (ESA léčení) INNO2VATE (zahajující dialýzu, HD i PD) INNO2VATE (dlouhodobá dialyzační léčba, HD i PD) HD – hemodialýza PD – peritoneální dialýza Tab. 4. Počáteční dávky roxadustatu užívané třikrát týdně u pacientů přecházejících z ESA Darbepoetin alfa, intravenózní nebo subkutánní dávka (µg /týden) Epoetin, intravenózní nebo subkutánní dávka (IU/týden) Methoxy-polyethylenglykol-epoetin beta, intravenózní nebo subkutánní dávka (µg /měsíčně) Roxadustat, dávka (mg třikrát týdně) Méně než 25 Méně než 5 000 Méně než 80 70 25 až méně než 40 5 000 až 8 000 80 až 120 včetně 100 40 až 80 včetně Více než 8 000 až 16 000 včetně Více než 120 až 200 včetně 150 Více než 80 Více než 16 000 Více než 200 200 ESA – Erythropoiesis Stimulating Agents
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=