KAZUISTIKY Črevný mikrobióm a transplantácia obličky | 43 / Vnitř Lék. 2023;69(1):41-46 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz V stave prevalencie patogénnych mikróbov sa zvyšuje riziko roz‑ vinutia obezity, diabetes mellitus 2. typu (DM 2) a inhibovaná je aj sekrécia glukagónu podobnému peptidu (GLP-1 – glucagon‑like peptid 1). Prostredníctvom väzby na čuchový receptor 78 (Olfr78 – olfactory receptor 78) sú SCFA schopné podieľať sa na regulácii arteriálneho tlaku krvi a inhibícii aterosklerotických procesov v organizme (6). V prípade dysbalancie, mikroorganizmy črevného mikrobiómu produkujú metabolity s negatívnym efektom na vaskulárny systém. Trimetylamín N oxid (TMAO) ako produkt cholínu podporuje rozvoj intersticiálnej renálnej fibrózy. Produktom patogénych kmeňov E. coli (Escherichia coli) je indoxysulfát, ktorý podnecuje proliferáciu a remo‑ deláciu buniek hladkej svaloviny ciev, a tiež indukciu protrombotických udalostí (7). Počas dysbiózy sa kvantitatívne zvyšuje množstvo uremic‑ kých toxínov s rizikom renálneho poškodenia (8). Produkcia metabolitov a neuropeptidov črevnýmmikrobiómom je esenciálna pre komunikáciu medzi črevami a nervovým a neuroendokrinným systémom, čím je umožnené ovplyvnenie srdcovej frekvencie, nálady, apetítu, a iných fyziologických funkcií nášho organizmu (9). Imunitná funkcia Jednou z dôležitých funkcií črevného mikrobiómu je stimulácia enterického imunitného systému. Proces stimulácie sa uskutočňuje priamou a nepriamou cestou. V prípade priamej cesty mikróby pro‑ dukujú substancie ako sú peptidoglykány, polysacharid A, ktoré sa naväzujú na povrchové receptory epitelových buniek čreva. Podľa štúdie Ahmad S. et al. z roku 2016, aktiváciou toll‑like receptora (TLR) a nukleotid naväzujúcej oligomerázovej domény (NOD – nucleotide ‑binding oligomerization domain) je vyvolaná tvorba β‑defenzínov-3, ktoré stimulujú transport B‑lymfocytov do lamina propria (LP) s ná‑ slednou expresiou imunoglobulínov A (IgA). Súčasťou LP sú aj vrodené lymfoidné bunky (ILC – innate lymphoid cells), najmä subpopulácia ILC-3, ktoré spolu s mikrobiálnymi produktami a induktormi lymfatic‑ kého tkaniva predstavujú základ vývoja intestinálnych lymfoidných folikulov. Okrem aktivácie lymfocytov, produkty komenzálnych baktérií zabezpečujú produkciu hlienu, biofilmu a baktericídnych molekúl, ktoré tak udržiavajú homeostázu črevného mikrobiómu. Nepriama stimulácia zahŕňa tvorbu cytokínov IL-33, IL-25, transformujúci rasto‑ vý faktor β (TGF‑β – transforming growth factor β) produkovaných intestinálnymi epitelovými bunkami (IEC – intestinal epithelial cells), ktoré následne aktivujú makrofágy a dendritové bunky. Súčasťou tohto typu stimulácie je aj diferenciácia naivných CD4+ lymfocy‑ tov do 6 podtypov: T‑helpery (Th) 1, 2, 9, 17, 22, Tfh (folikulárne Th) a T‑regulačných lymfocytov (Treg) s následnou sekréciou prísluš‑ ných cytokínov. Antigény patogénnych baktérií (Enterococcus faecalis, Clostridium difficile, Campylobacter) počas dysbiózy stimulujú sekréciu proinflamátorných cytokínov IL-6 a IL-1 s diferenciáciou Th1 a Th17, zatiaľ čo Bacteroides fragilis a Lactobacillus inhibujú expresiu génov proinflamátorných cytokínov. Základom intestinálnej homeostázy je interakcia medzi bunkami črevného epitelu a slizničného imunitného systému. Menovanú interakciu sprostredkúva IL-22, ktorý je produktom vrodenej aj získanej imunity. IL-22 zohráva kľúčovú úlohu v obrane pro‑ ti patogénom prostredníctvom stimulácie sekrécie antimikrobiálnych peptidov (Reg3β a Reg3γ) a mucínu, čím bráni penetrácii baktérií cez črevný epitel (10, 11, 12). Vzťah črevného mikrobiómu a transplantácie obličky Prvý mesiac po trasplantácii obličky prebiehajú najväčšie zmeny v zložení črevného mikrobiómu. Dysbalancia je spôsobená aplikáciou vysokých dávok imunosupresív, inhibítorov protónovej pumpy (PPI), ATB profylaxiou a užívaním mykofenolát mofetilu (MFM) (13). V štúdii Lee et al. bolo zahrnutých 26 príjemcov transplantátu obličky, kde zlože‑ nie vzorky stolice bolo detegované pomocou metodiky polymerázovej reťazovej reakcie (PCR – polymerase chain reaction) pred a po transplan‑ tácii obličky so signifikantným rozdielom. Percentuálne zastúpenie Actinobacteria a Proteobacteria (E. coli) bolo zvýšené na úkor Firmicutes a Bacteroidetes (14). Zvýšené množstvo proteobakterií sa preto navrhuje použiť ako marker dysbiózy (15). Vzniknutá nerovnováha črevného mik‑ robiómu vedie k strate integrity črevnej steny s jej následnou zvýšenou permeabilitou, čo umožňuje translokáciu baktérií a ich produktov do interstícia. Takýmto spôsobom dochádza k systémovej zápalovej odpo‑ vedi a rozvinutiu inflamácie aj v štepe. Snahou imunitného systému je eliminovať prevalenciu patogénov prostredníctvom proinflamátorných cytokínov IL-1 a IL-6 produkovaných IEC, makrofágov podnecujúcich diferenciáciu Th1 a Th17 a dendritových buniek uvoľňujúcich IL-18 (16). Z hľadiska transplantačnej nefrológie je veľmi zaujímavý vzťah medzi črevným mikrobiómom a vznikom potransplantačných komplikácií ako sú: akútna rejekcia, infekcia, potransplantačná hnačka, intersticiálna fibróza, redukovaná produkcia SCFA a zmena hladín imunosupresív (17). Dysbióza a akútna rejekcia Jedna z najnovších štúdií vyhodnocovala vzorky sterov zo stolice 60 pacientov pred a po transplantácii obličky. Indukčná terapia s vysokými dávkami imunosupresív v prvom mesiaci viedla k zásadným zmenám v zložení črevných mikroorganizmov, ktoré sa dotkli najmä baktérií z kmeňa Firmicutes. U piatich pacientov s rozvojom akútnej rejekcie boli zachytené signifikantné zmeny v množstve Neisseria, Actinobacteria a Leptrotrichia. Štúdia taktiež poukázala na vzťah medzi pretransplantač‑ nýmmikrobiómom a nástupom funkcie štepu, ako možnýmmarkerom úspešnosti transplantácie (17). Dysbióza a IF/TA Intersticiálna fibróza a tubulárna atrofia štepu (IF/TA – interstitial fibrosis and tubular atrophy) je proces médiovaný s najväčšou pravde‑ podobnosťou myofibroblastami, ako na úrovni gastrointestinálneho, tak aj močového traktu. Myofibroblasty vznikajú transformáciou a násled‑ nou diferenciáciou epitelových a endotelových buniek za prítomnosti patogénnych mikróbov (17). Štúdia Modena et al. porovnávala vzorky moču u 48 pacientov v 1. a 6. mesiaci po transplantácii obličky s his‑ topatologickým výsledkom protokolárnej biopsie štepu, realizovanej v 6. mesiaci. U 25 pacientov s nálezom IF/TA bola prítomná dysbalancia močového mikrobiómu s poklesom Lactobacillov a rodu Streptococcus. U zvyšných 23 príjemcov nebola detegovaná ani IF/TA, ani močová dysbióza (18).
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=