﻿915
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|350227010019
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/22988043010731
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a20552583010741
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technických1274314301072871113162211230272310354395444
věd,1742314301074185135152
informatiky191831430107196892140168244285313333372415
a23583143010741
nově2423314301074898139183
i26303143010719
umělé26733143010748122167187232
inteligence,42532830107196895139159178228273322364407422
které869328301073870113141184
výrazně1075328301074185113156194243288
posouvají13853283010750100134183232274317337356
celé1763328301074083103148
odvětví.1933328301074899141185213258278295
V5653423010746
tomto637342301072875149176223
sdělení886342301073483127147191239258
přinášíme117034230107507796144185218236310354
konkrétní1551342301073885134172200243271320338
pokroky1915342301075099138166213252295
v22363423010741
jednotlivých2303342301072064114162211238257276317360400448
ob‑2777342301074899128
lastech42535630107196093123165207255
imunopatologických706356301071993141189238288330357404424472522541582620663703751
stavů,1483356301073463105145193209
jimiž1718356301072038112131167
jsou1912356301071952101149
hlavně2087356301074968109149198242
alergie,2356356301074160104131179198242256
imuno‑2639356301071992140188237266
deficience,425370301075096121141183203248298340384399
imunita852370301071995144194213242285
a11653703010742
infekce,123437030107206994139178219263278
očkování,1540370301074992131180222265314334350
autoimunitní1918370301074191120168188264313363382411462481
onemocnění2427370301074999145221271314364409459478
a4253843010741
imunologie486384301071892139187236255304354372416
nádorových922384301074889138186213260301344384432
onemocnění.1373384301074897141215263304353397445463479
Alergie4254094013871104163210274307366
Vývoj565426301074687131179198
biologických782426301075069117137185235254294332375415463
léčiv1264426301071963104123164
cílených144742630107415980124172210250298
na1765426301074889
klíčové187342630107385977117164204247
molekuly21404263010773122142186224272291331
alergického2491426301074059103130178197237275318366414
zánětu425440301073679127171198246
přinesl68844030107507695143187221240
již94544030107193774
v10364403010740
polovině1093440301075099118167207226274318
poslední1428440301075099132151195245293311
dekády1756440301074993131174223263
nové2036440301074897137180
možnosti22334403010774122158206255288317336
individu‑2586440301071966116134175195244291319
alizované42545430107416078115162202244292336
léčby780454301071963104153193
těžkých992454301072770107145188227276
forem128645430107247299141215
astmatu1520454301074174103177218245293
typu1832454301072870121169
Th22020454301074292135
(eozinofilní2174454301072465114149169216265289309327375394
fenotyp).2587454301072367115163190233284305319
Jedná425468301073175125173214
se658468301073478
o7554683010748
biologika821468301075069117137185235254292334
blokující1174468301075069117156204223242282300
cytokiny1493468301074083114161199219267306
Th21818468301074291134
spektra1971468301073483128166197224265
nebo2255468301074893142191
jejich246546830107206382101141189
recep‑2673468301072669111153203232
tory:425482301072873100142158
anti‑interleukin599482301074088114132159179226252294319338382429466485532
511474823010744
(mepolizumab,1207482301072393137186234253271307354427467515530
reslizumab,1753482301072668101119137173220293333382396
benralizumab)2165482301074993140166207225243279327399439488509
a26904823010740
anti­2746482301074088114132159
‑interleukin42549630107274795121164190210254302340360408
4/interleukin85649630107447696143170213239259303351388409457
131336496301074482
(dupilumab).1442496301072370118167186205252326367416438451
Pacienti1917496301074585126144188236263282
na2223496301074889
této233549630107287199145
terapii250449630107287097138188207226
mají27534963010774115134152
menší4255103010773118165198216
počet658510301074998139181209
závažných883510301073779118159196245283322370
exacerbací,1270510301074383124164206233283324364383398
dochází1685510301074896137185226263282
u19835103010748
nich2048510301074866106154
ke2218510301073881
zlepšení231651030107365599148182225273292
plicních262451030107506987127175194234281
funkcí,425524301072372120157196215230
lze67152430107195598
snížit,78552430107348199136154182198
ev.100052430107438395
vysadit1111524301074184117159208226254
orální1381524301074875116135182200
kortikosteroidy1597524301073885112143161199246279307350376423441490530
(KS)2143524301072468112135
a22955243010740
potřebují2352524301074998125151194243291309328
méně26965243010773117165209
úlevové425538301074867111151199239282
medikace.7275383010774118168187224267307350365
Protilátky565552301074571118146165183224251290333
dupilumab924552301074997146166184232306347396
(anti‑IL-4/anti‑IL-13)1347552301072462110137156184204245263310341379428455473501522562581619657678
od2052552301074898
roku2176552301072774113161
20192363552301074488128166
a25555523010741
mepoli‑26225523010774118168218237256283
zumab425566301073685159200250
(anti‑IL-5)702566301072462111138157185206246265308331
jsou1059566301072053101150
od1236566301074898
roku1361566301072674113161
20211549566301074487129169
schváleny1744566301073475123163205224268317356
i21265663010719
pro2172566301075077124
léčbu2323566301071963105154203
chronické2553566301074088115162211230271309352
rinosinusitidy42558030107274694142176194242289322340368387436477
s9215803010734
polypy975580301074999118158209248
(CRwNP).1243580301072473118185242287309323
Další565594301075899118150169
rozšíření760594301072673109144162191234282301
indikací1087594301071967116135173215255274
biologické1387594301075069117137185235254294332375
léčby1788594301071963104153193
v20075943010740
alergologii2074594301074059103130178226246294344363381
představuje2482594301074976119169202231272312360379423
schválení425608301073475124164206225269318337
dupilumabu788608301075098148167187234309350400449
(anti‑IL-4/anti1264608301072463111139158186207247266313345383432459478
IL-13)176960830107196078117155177
pro1972608301075078125
terapii212460830107287198140190210229
těžké2379608301072871109147191
atopické2597608301074168116166186226265308
dermatitidy425622301074993119194235262281309327377417
u8676223010748
dospělých940622301074997131180225244284323371
a13366223010741
dětí1402622301074993121140
nad1567622301074889138
121730622301074482
let,183762230107196391107
které1969622301073869111138181
je2175622301071963
od2263622301074898
podzimu2386622301075099149186205279326
20212737622301074487129168
rozšířeno425636301072774109144163192235283331
i7736363010719
pro810636301074976123
věkovou951636301074083121169209256304
kategorii1273636301073880107150200248275294313
6–121603636301074492131168
let.178863630107196391108
Na1913636301075798
rozdíl2028636301072774109158176197
od2242636301074898
dospělých2358636301074997130180224243284323371
není2746636301074993141160
u4256503010748
dětí492650301074993121140
podmínkou651650301075099149223241290327375423
zahájení1093650301073779127168187231279297
terapie141065030107287097138188207251
předchozí1680650301075077120170210258307342361
selhání206165030107347897145185233252
systémové2333650301073374108137180253302342385
imu‑2738650301071992140167
nosupresivní425664301074897131178228255298332350391441459
léčby.911664301071963104154193205
V11436643010746
klinické121566430107385978126144185223266
praxi1508664301074976118158178
vidíme1712664301074160110128202247
významné1985664301074184123172213287335380
zlepšení2391664301073756101150184228277295
stavu2713664301073362104144193
kůže,425678301073885122164178
pruritu620678301074976124150169196244
a8806783010741
zlepšení93767830107365599148181225273291
celkové1244678301074082101138185225268
kvality1528678301073881122141159187229
života.177367830107365596143170211227
U20166783010756
dětí2089678301074892119138
lze224367830107195598
díky2357678301074967106149
této252267830107287097143
terapii268267830107276996137186205223
snížit42569230107338098134152180
potřebu621692301074997124150192240288
systémových925692301073373106135176249296336378417464
KS1405692301074488
na1509692301074787
přemosťující1612692301074975117190237270299346364382421439
období2067692301074797146193242261
před2344692301074975117166
samotným2526692301073374146194221268306379
zahájením425706301073679127167186230278297370
biologické815706301075069117137185235253294332375
léčby.1209706301071963104154193205
Od5657203010760111
roku700720301072774112161
2022885720301074487128172
je1082720301071963
dalším1170720301074989108141159233
nově1427720301074897137180
schváleným1632720301073374122161203222266314352427
lékem2084720301071963101144218
pro2326720301075077124
těžké2474720301072871107146189
astma2687720301074175104177218
tezepelumab425734301072871109152202248267315389431481
(anti‑TSLP).933734301072462111138157185224267306352374388
TSLP,1347734301074285125171175
thymický1549734301072877116191210251289333
stromální190873430107346491138213254274322341
lymfopoetin2275734301072060135159207258308353381401449
pro‑2751734301075077125154
dukovaný425748301074997136184224266315354
slizničními80674830107345371108158177217266285359378
epiteliálními1210748301074495114143186205224265284332351425444
buňkami,1681748301075099148186229303322337
aktivuje2045748301074180111130172221240284
ILC22356748301071960109154
(přirozené2537748301072475102121148196232275324368
lymfoidní425762301071959134157205224273321339
buňky784762301074998146183226
2),103076230107436679
které1129762301073868111137180
jsou1329762301071952100148
spolu1496762301073483132152199
s17157623010733
Th21768762301074191134
lymfocyty1921762301072060134158205247289320363
hlavním2303762301074867108147196215288
zdrojem2611762301073684111158177221294
Th2425776301074292135
cytokinů.579776301074183114161199220268315330
Ve318762301074585
fázi32876230107236399117
výzkumu341962301074082119157203275321
jsou37546230107195198144
další391362301074887105136154
potenciální408262301074896122163210249266305323369387
biologika448462301074867113132178227244281322
zaměřená482062301073677148191215257303342
na517762301074887
Th2527962301074189130
zá‑542462301073677103
nětlivou304776301074892119138156197244292
odpověď,335576301074898147196236278329344
například371576301074888138164183222243283332
protilátky406376301075077123150169188228255292335
proti441476301075077123150169
interleukinu45997630107196793136162181225272310330377424
33,50407630107448599
REGN3500515676301074587143200242283326372
a3047903010741
ANB0203110903010752109155200241284
(etokimab).34169030107236593139178198272312362384397
Po383490301074692
expozici394890301074383133182218237277296
infekčnímu42659030107196791134172211259278351399
agens468690301074090134182215
nebo492390301074892142191
alergickém513690301074059103130178197237275318392
stimulu304710430107346381155202221269
je3335104301071963
IL-33341710430107195978119160
spolu3596104301073483132152199
s38151043010733
IL-25386810430107195977116160
produkován4047104301075077124174221259307347388437
slizničními450310430107335271107156175215263281355373
epiteliálními4896104301074393112140183202220261280327346419438
buň‑5353104301075098146174
kami3047118301073880154173
a32391183010741
působí3300118301074998130179229248
na3568118301074889
ILC23676118301071959108153
podobně3849118301074998149197247296340
jako420811830107206098145
TSLP.4373118301074284123168174
V31871323010746
roce3260132301072775117161
20193448132301074488129167
došlo3643132301074998132152201
k38711323010739
zásadní3937132301073680114156207256275
změně42391323010736112157206251
v45171323010741
terapii458513230107287299141192211230
astmatu4842132301074276106181222250299
týkající5168132301072872111155174193234253
se5448132301073479
úlevové3047146301074867111152200241284
medikace.33581463010774118169188226268309352367
Globální3752146301075676124175217236284303
iniciativa408114630107196786127146186214233274316
pro4423146301075077125
astma4574146301074175104179220
(GINA)482014630107247998156208232
u50781463010748
dospělých5153146301074998132181226245286326374
a30471603010741
dětí3114160301075094121140
nad3281160301074889139
123446160301074482
let355416030107206492
nadále3672160301074989139180199243
nedoporučuje3942160301074892143191242291318367407455474518
samotné4487160301073375149198225274318
užívání4832160301074885104145187235254
krátkodobě5112160301073867108136174222272320371416
působících3047174301075098131179229248288307347395
betamimetik3465174301075095122164237256329373401420458
(SABA)3946174301072464115161212236
u42051743010748
dospělých4276174301074997131180225244284323371
a46711743010740
dětí4734174301074993121140
nad4897174301074889138
125058174301074482
let.516317430107196391107
Rychlá5293174301074587126174193234
úleva3047188301074969114156199
od32741883010749101
symptomů3402188301073577154205234282358407
obstrukce38371883010749100135165193243282323367
dýchacích4232188301075091132182224266286327377
cest4636188301074185120150
vedla4814188301074286138158200
často5041188301074184119149197
k52661883010739
jejich533218830107206585104146196
nadužívání3047202301074889138186223242283324372391
a34562023010741
někdy3515202301074892130178219
i37522023010718
k37882023010738
vysazování3845202301074083117159196243284325373392
pravidelné4255202301075077118158177226270290338382
protizánětlivé4655202301074976123151170206248296341368387406447490
medikace,51632023010774118168187224267307350364
zvláště3047216301073680100140174202245
u33142163010748
lehkého3384216301071963112150193241289
astmatu.3696216301074074103177217245293309
Bylo4027216301074586106154
prokázáno,4203216301075077124163205242284332381395
že4621216301073679
samotné4722216301073476149198225273318
užívání5062216301074884103145186234253
SABA5337216301074293139190
zvyšuje3047230301073681124158206225269
riziko334323030107264683102140188
závažných3557230301073779119161198247286326375
exacerbací3958230301074484126166209236286328369388
maskováním43722303010775116149187235275317366384458
nekontrolovaného4857230301074893131179228255282329349398438480528573622670
zánětu3047244301073679127171198246
dýchacích3313244301074989129177218258277317365
cest.3698244301074082116145161
V38792443010746
současných3945244301073482130171212245293331371419
doporučeních4384244301074997147197224272312355403421461509
figuruje491324430107244493140167215234278
na5211244301074889
všech5319244301074175119160208
stupních3047258301073463111161210229269318
závažnosti3391258301073679119161198247296330359378
astmatu3796258301074174103178219246295
jako411725830107196098146
preferovaná4289258301075078121145189215263303345393434
úlevová4750258301074867111152200241283
terapie505925830107287198139189209253
kom‑5338258301073986161189
binace3047272301075171120162203247
nízké3322272301074968106145190
dávky3539272301075092133173217
inhalačního3783272301071968118160179221263312331383432
kortikosteroidu4243272301073987115147167206254289319362390438458508557
(IKS)482827230107244389135159
a50142723010742
formoterolu5083272301072473101177227256299327375395444
(dlouhodobého304728630107247088135183230278327375424468516563
betamimetika3627286301074993120161233252324367395413450492
s41352863010733
rychlým4184286301072669108155174213286
nástupem4486286301074888121149197245290362
účinku),4864286301074887105152190237258271
která5151286301073868110136177
riziko534428630107264581100137184
závažných3047300301073679118160197246284324372
exacerbací3439300301074383124165207234284325366385
snižuje,3843300301073482100137185204248262
na4125300301074889
rozdíl4234300301072673109157176196
od4450300301074898
užití4568300301074884104132150
samotného4738300301073476149198225273318366414
SABA5172300301074294139191
jako538230030107206098145
úlevové3047314301074867111151199239282
medikace.33493143010774118168187224267307350365
U31873283010756
dětí3260328301074993120139
nad3416328301074888138
635703283010744
let363132830107196391
věku3738328301074184122170
by3924328301075089
v40303283010741
případě408732830107507796145186236280
užití4383328301074885104132150
úlevové4550328301074867111151198239282
medikace48483283010774118168187224267307349
měla52143283010774118137177
být5408328301074989120
zároveň3047342301073676102147186228274
se3336342301073376
SABA3427342301074191134185
podána3627342301074896144184230269
i39113423010719
nízká3945342301074764100137178
dávka4138342301074887125163203
IKS,4356342301071962105120
ev.449134230107428293
i45993423010718
zde4632342301073682125
již477234230107193671
lze485834230107195496
podat4969342301074896144184210
kombina‑5194342301073783155203221267306333
ci3047356301074059
IKS‑formoterol.3122356301071963107136160207234308356384426452499519534
Dle3673356301075878121
doporučení3811356301074997147196223271311353401419
GINA4247356301075675132184
z44483563010736
roku4500356301072774112160
20224677356301074386127171
by4865356301074988
tato497035630107286996142
kombinace5129356301073885159208227275315356398
měla30473703010774118137177
být3241370301075089121
úlevovým3379370301074766110151198239282356
lékem3752370301071963102145218
volby3987370301074188108157197
u42003703010748
středně426537030107346389132182230274
těžkého4556370301072870107146189237285
a48583703010741
těžkého4916370301072870107146189237285
astmatu.5218370301074174103177218245293309
Od31873843010761112
roku3325384301072775114162
20213514384301074488129169
je3710384301071964
Evropskou3800384301074383111158209243281329377
lékovou4204384301071964102150191239287
agenturou4518384301074191136184211260287334383
(EMA)4928384301072465136190214
schválena5168384301073475124164206225269318359
první3047398301075077121170188
perorální3256398301075095121168195237256303322
alergenová3599398301074160104130178222270319359401
imunoterapie4020398301071993140188237264306333375424443487
potravinové4528398301074999126153194234254301350390433
alergie4982398301074160104130179197241
(PA)5244398301072469116139
pří‑540439830107507796123
pravkem3047412301075077118158197240313
Palforzia3380412301074586105128176203242261301
(odtučněný3701412301072469120148196236284328376415
prášek4135412301075077119152196234
z43894123010736
podzemnice4445412301075099149186229303351369409452
olejné)4917412301074867111130178222245
pro5182412301075077124
léčbu5326412301071963104153201
alergie3047426301074160104131179198242
na3315426301074989
arašíd.3431426301074167109142161210226
Je3684426301073175
určen3786426301074874113156204
pro4016426301075077125
děti4167426301074993121140
ve4333426301074185
věku4444426301074184122170
4–174641426301074491130167
let483542630107196391
a49524263010741
pacienty,5020426301074991132151195243270313324
kteří5371426301073869111138157
v30474403010740
průběhu3102440301074975122170214261307
léčby3424440301071962102150188
dosáhnou3628440301074895127168215262309356
dospělosti.3999440301074895128176219237284317345363378
V43934403010745
současné4453440301073380127166206239285328
době4797440301074895144187
tento5000440301072768115141187
přípravek520244030107497593141167208246288325
není3047454301074892141159
v32234543010741
ČR3281454301075196
dostupný3394454301074997131160208257306344
a37554543010741
zatím3813454301073679106125198
se4028454301073478
ani4123454301074189107
jiná424745430107203886127
forma439145430107237198172213
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imunoterapie5041454301071892139187236263306332374423442486
pro3047468301074975121
PA3184468301074490
(orální329046830107236894135153200217
podání3523468301074997146186233250
nativní3789468301074887114132172220237
nebo4042468301074891139187
tepelně4245468301072769117161180226269
upravené4530468301074795122162201243290333
potraviny)4879468301074997123149190229248294332354
v52484683010740
našich5304468301074887119137176223
alergologických3047482301074160104130178227246295345363404441484524572
ambulancích36394823010741114164212231271319360379419467
rutinně4125482301072775104122170218262
neprovádí.4407482301074892142169216256298347366382
Imunodeficience30475074013832126190253316380440485519569602661726776834
Primární318752430107457190164204231280298
imunodeficience,3506524301071892139187236286330354374414432476524565607622
tedy4148524301072871121161
vrozené4330524301074068115150193241286
poruchy4636524301075099126174215263301
imunity,4958524301071992140188206234277289
charak‑5267524301074088129155197235260
teristické304753830107287197117150179198238276319
zejména339353830107367998172216265306
(ale372553830107246382126
ne3877538301074993
výlučně!)3997538301074084104151192240284302326
zvýšenou4350538301073680123157202250299347
vnímavostí4724538301074090108182223263311344373392
k51435383010738
infekcím,520753830107196791135173212231305321
představují3047552301075078122173206236278319368388407
heterogenní3481552301074994123166193241292337386435454
skupinu3962552301073473122173192241290
více4279552301074161102145
než4451552301074994132
4504610552301074587131
onemocnění4768552301074898143218268310359404453472
s52675523010734
velmi5328552301074185105180199
pestrým3047566301075197132162190235311
spektrem3386566301073485131171203231275351
klinických376456630107396180129149191230274315365
a41565663010742
laboratorních4226566301071961112163191234262310338389408449499
projevů.4753566301075078127147192234284300
Velký5081566301074689109148192
rozvoj5301566301072776112158207227
poznání3047580301075099134183224272290
v33555803010741
tomto3414580301072874149175222
oboru3654580301074898147174223
imunologie3895580301071892139187236255304354372416
zaznamenala4329580301073679116165205279323371412431472
po4819580301074998
přelomu4935580301075077120139187261309
tisíciletí52625803010728467997137156175219246265
v30475943010741
důsledku3104594301074997129148192242280328
široké344959430107335178125163206
dostupnosti3672594301074997131160208257306354387416435
genetické4124594301074993141185213232272310353
diagnostiky4493594301074968108158206254287316335373416
zejména492559430107378098172216264305
pomocí5246594301075099173222263281
sekvenování3047608301073478116160203251300340381429448
nové3513608301074896136180
generace3710608301074993141186212254294337
(next4064608301072470114154185
generation4266608301074993141186212254281300348396
sequencing,4680608301073378128175219267308327374424439
NGS),51376083010758114156179193
která5348608301073868111137179
umožnila30476223010748121170206254273291332
genetickou3402622301074993142186214233273311358406
diagnózu3832622301074967107157205253289337
u41936223010747
významného4264622301074084123171212286334378426475
počtu4762622301075099140170218
nosologických5003622301074997131179199247297316356394437476524
jednotek.3047636301071963113161210237279318336
Jenom3406636301073175123172246
za3675636301073779
poslední3777636301075099133151195245293312
dva4112636301074990132
roky4267636301072774112155
se4446636301073377
mezinárodní45476363010773118155174222263289336386434453
klasifikace502363630107385999133151175194232275315358
pri‑540463630107507796123
márních30476503010774115142191210250299
imunodeficiencí3372650301071993141190239289334358378418437481530571590
rozrostla3988650301072774110137185219248267308
o43236503010748
244398650301074484
nových4509650301074897138181221270
nemocí4805650301074994168217258277
a51096503010741
pohybuje51766503010750100149188239288307351
se3047664301073478
kolem3144664301073986105149223
500.3387664301074487132148
Širší318767830107415984118135
dostupnost3338678301074996129157204253301348381409
genetického3763678301074992139182210228267304347394442
vyšetření4220678301074183116159187212254302320
však4556678301074073114151
nemusí4723678301074791163210242260
ve4998678301074183
všech5097678301074073116157204
přípa‑531767830107497593142183210
dech3047692301074993134182
vést3247692301074184117146
k34116923010738
jednoznačnému3467692301071963113161209245294334375423467541588
určení4073692301074874113155203222
diagnózy.4312692301074968108158206254290333344
Stále4674692301074268110128172
častěji4864692301074082115144186205223
se5105692301073478
při520069230107507796
vyšet‑5314692301074084117161189213
řování3047706301072673112153201219
pacientů3282706301074990130148192239265313
s36117063010733
klinickými366070630107385876123141181218261334353
obtížemi4029706301074797124142178221293312
a43577063010740
laboratorními4413706301071959108157183224251297323371390462480
nálezy4910706301074787106149186228
svědčícími5155706301073374117166206224263281354372
pro3047720301075077124
možnou31917203010773122157206255303
primární351472030107497696169210236285303
imunodeficienci3837720301071992140188236287331354374414433477525566584
setkáváme4441720301073478106144186226267341385
s48467203010733
nejasnými4899720301074993112152185233271346365
nálezy,5284720301074889107151189232243
jakými304773430107206199143219238
jsou3312734301071953102151
například3490734301074990141168188228249290341
nosičství3858734301074898132151192227256301321
variant4206734301074183110130171220247
v44807343010741
genech4548734301075095144189231280
známých4855734301073686127202241282331
svou5213734301073476125174
rolí541473430107277595114
v30477483010741
imunitní3112748301071992140188207235283302
odpovědi,3438748301074898148197237280330349364
které3826748301073969112138181
však4032748301074074116154
nevedou4210748301074993134177227275323
k45587483010738
jasné462074830107206093141185
ztrátě483074830107366794135163205
jejich505974830107206482101141189
funkce,5273748301072372120158198240255
takzvaných3047762301072869107148192233281320359407
variant3471762301074183109128169217243
nejasného3731762301074993112152185233277326374
významu4122762301074184123172212286333
(variant4472762301072463105131150191239266
of4755762301074872
unknown4844762301074795133183231296345
significa‑5206762301073452101149168192211252293321
nce,3047776301074889131146
VUS).32107763010745103143167180
Obdobný34077763010760110160209259307346
problém3770776301074976123174193237311
činí4098776301074058106125
neojedinělé4239776301074993142161205255274321365385428
nálezy4684776301074989108152189232
heterozygotních4933776301074893120163189237272315364412439488506546594