PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY JAK inhibice v léčbě zánětlivých revmatických onemocnění 184 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2023;69(3):181-188 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz neselektivní JAK inhibitor schválen pro léčbu RA americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) již v roce 2012, o pět let později i Evropskou lékovou agenturou (EMA) a později byl schválen i pro léčbu PsA a axSpA. Směr dalšího vývoje se ubíral k přípravkům s větší selekti‑ vitou vůči jednotlivým podjednotkám JAK ve snaze vyvinout přípravky s lepším poměrem účinnosti a bezpečnosti (11). Druhým schváleným přípravkem pro léčbu RA je baricitinib, selektivní inhibitor JAK1/2, který je schválen pro léčbu RA. Tyto přípravky se někdy označují jako JAK inhibitory první generace (12). Mezi inhibitory s větší selektivitou proti JAK-1, které ale také vykazují minimální aktivitu vůči ostatním kinázám JAK rodiny, patří upadacitinib a filgotinib (13). JAK inhibitory v léčbě revmatoidní artritidy Revmatoidní artritida (RA) je chronické autoimunitní onemocnění pohybového aparátu postihující destruktivní synovitidou periferní klouby, které bývají ztuhlé, bolestivé a nateklé, mohou vznikat kloubní deformity, ale také řada extra‑artikulárních projevů. Základem léč‑ by je většinou methotrexát, glukokortikoidy se doporučuje podávat krátkodobě nebo intraartikulárně. V případě středně vysoké a vysoké aktivity onemocnění je v případě selhání základní léčby doporučována biologická terapie nebo JAK inhibitory (14). JAK inhibitory prošly rozsáhlým klinickým programem u širokého spektra pacientů s RA, zkoušeny byly v časné fázi onemocnění ještě neléčeného methotrexátem, až po pacienty s nedostatečným účinkem nebo intolerancí základních syntetických chorobu modifikujících pří‑ pravků (methotrexát, leflunomid nebo sulfasalazin), i biologické léčby včetně TNF inhibitorů (15). Výhodou JAK inhibitorů je poměrně rychlý nástup účinku, účinnost v monoterapii a slušná účinnost v případě obtížně léčitelného onemocnění. Nástup účinku lze pozorovat obvykle kolem 1–2 týdnů s maximem dosaženého účinku do 3 měsíců od zahájení léčby. Klinický účinek je většinou setrvalý, lepší než po methotrexátu, a je buď srovnatelný (non‑inferiorní), nebo lepší (superiorní) v porovnání s TNF inhibitory. Kromě klinické aktivity nemoci působí JAK inhibitory pozitivně na pa‑ cientem udávané potíže, jakými jsou např. funkční schopnost, bolest, Tab. 1. Přehled vybraných inhibitorů Janusových kináz schválených nebo ve vývoji pro léčbu imunitně podmíněných zánětlivých revmatických onemocnění Přípravek selektivita schválená indikace Tofacitinib pan-JAK RA, PsA Baricitinib JAK1/JAK2 RA Upadacitinib JAK1 RA, AS, nr-axSpA Filgotinib JAK1 RA Peficitinib pan-JAK Decernotinib JAK3 Deucravacitinib Tyk2 Ritlecitinib JAK3/TEC ABBV-599 JAK1/BTK Brepocitinib JAK1/Tyk2 RA – revmatoidní artritida; PsA – psoriatická artritida; AS – ankylozující spondylitida; nr-axSpA – neradiografická axiální spondyloartritida Obr. 2. Janusovy kinázy a jejich inhibitory v regulaci zánětu a imunitní odpovědi (upraveno podle 8) Vysvětlivky: EPO – erytropoetin; GH – růstový hormon; G-CSF – faktor stimulující kolonie granulocytů; GM-CSF – faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů; IL – interleukin; IFN – interferon; TPO – trombopoetin; TYK – tyrozinkináza. Reakce akutní fáze Metabolismus lipidů Diferenciace T-buněk Diferenciace T buněk Efektorová funkce lymfocytů Neselektivní Tofacitinib Baricitinib Pe citinib Ruxolitinib Protivirové reakce Hematopoéza a růst Protizánětlivé Bariérová imunita Aktivace B buněk Funkce synoviocytů a osteoklastů Diferenciace T buněk Efektorová funkce lymfocytů Aktivace makrofágů Proliferace a přežívání T-buněk Paměť T buněk Funkce T regulačních buněk Funkce B buněk IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL15 a IL-21 IL-12 a IL23 IL-10, IL-19, IL-20 a IL-22 EPO IL-3, IL-5 TPO, a GM-CSF, G-CSF, GH a leptin IL-6 IFN-γ IFN-α/β Selektivní JAK3 Decernotinib Selektivní JAK1 Filgotinib Upadacitinib JAK1 JAK1 TYK2 TYK2 TYK2 TYK2 JAK1 JAK1 JAK1 JAK3 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2 JAK2
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=