HLAVNÍ TÉMA Alarminy – nové terče biologické léčby bronchiálního astmatu? | 357 / Vnitř Lék. 2023;69(6):352-358 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Zařazení antialarminové léčby do spektra současných biologik Na základě konkrétních endotypů onemocnění a dle užívaných biomarkerů (FeNO, AEC, IgE) můžeme mít určitou pragmatickou představu, která by mohla doporučit optimální první a druhou linii „downstream“ blokátorů cytokinů nebo užití „upstream“ epiteliální antialarminové léčby těžkých astmatiků (týká pacientů, kteří neužívají OKS, a bez ohledu na alergický stav). Prahové hodnoty počtu eozinofilů < 300, 300–1 000 a 1 000 buněk/μl jsou používány k označení nízké, střední, respektive vysoké hodnoty AEC. U pacientů s vysokou hodnotou AEC je nezbytné vyloučit diagnózu eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou. Stejně tak hodnoty FeNO < 25, více než 25 a více než 50 ppb je užíváno k dělení na nízké, střední a vysoké hladiny FeNO (aktuální směrnice American Thoracic Society, 30). Přehled účinnosti biologik na sledované parametry uvádí tabulka č. 1. Velmi obecně lze uvést, že u pacientů se středně těžkou eozinofilií a se střední až vysokou elevací FeNO lze v první linii potenciálně užít buď anti‑IL-5(R), nebo anti‑IL-4R, neboť obě biologika jsou účinná u astmatu s více vyjádřeným T2-high zánětem (31). U pacientů se střední až vysokou hodnotou AEC (bez ohledu na FeNO) lze předpokládat dominující zánět řízený převážně IL-5, a proto by u těchto astmatiků měla být preferována anti‑IL-5/R v první linii. V podmínkách reálné praxe v léčbě těžkého eozinofilního astmatu byla klinická účinnost mepolizumabu a benralizumabu nezávislá na výchozí hodnotě FeNO (32, 33). Pacienti s nízkou hodnotu AEC a zvýšenou až vysokou hodnotou FeNO mají převážně onemocnění vyvolané IL-13, a proto by léčba anti ‑IL-4R měla být považována za první volbu. Ačkoliv bylo dokladováno, že dupilumab je účinnější u pacientů s AEC 300 bb/μl nebo FeNO nad 50 ppb, existuje určitá obava ohledně rizika vyvolání hypereozinofilie, zejména u pacientů s již existující hypereozinofilií nebo tam, kde by mohla být maskována předchozí léčbou anti‑IL-5 nebo OKS (1). Zůstává však otázkou, zda tato obava je klinicky relevantní, pokud na druhé straně blokování signalizace IL-13 vede potlačení tkáňových eozinofilů. Vzniká otázka, kde by mohla být léčba anti‑TSLP aplikována vzhledem k jejímu širokému spektru účinku na inhibici „downstream“ signalizace IL-4/5/13? Jednou z možností je, že tezepelumab by mohl být indikován obdobně jako dupilumab, zejména u pacientů s vysokou hodnotou FeNO, neboť poskytuje podobné inhibiční účinky na „downstream“ signální dráhu IL-4/13. Nicméně, jak se jeví, tezepelumab potlačuje eozinofilii, a proto byl potenciálně vhodný u pacientů se souběžnou vysokou hodnotou AEC (23). Je k diskuzi, zda bychom indikovali tezepelumab jako alternativu první linie k léčbě anti‑IL-5/R u pacientů s vysokou hodnotou AEC a nízkou hodnotou FeNO, když zeslabuje „downstream“ regulaci IL-5. Klinická praxe ukáže, zda tuto monoklonální protilátku podávat spíše jako volbu druhé linie při „switch“ postupu. Lze konstatovat, že tezepelumab je v současné době jediné biologikum, které funguje u T2-low zánětu, a proto by byl optimální volbou pro tyto astmatiky, i když s ohledem na pravděpodobnost variabilnější odpovědi. Závěr a výhled do budoucna Terapie monoklonálními protilátkami představuje novou éru léčby těžkého astmatu, která nabízí pacientům (zejména s četnými exacerbacemi navzdory vysoké farmakoterapii) přídatnou účinnější a bezpečnější možnost. Inhibice cytokinových cest T2-high zánětu aktuálně dostupnými biologickými přípravky nezabrání však průlomovým exacerbacím. Toto omezení současných biologik může být důsledkem zablokování některých „downstream“ drah v imunologické kaskádě a ostatní zůstávají nadále aktivní. Blokující „upstream“ alarminy, spouštěné v rané fázi zánětlivé reakce, mohou být slibným léčebným přístupem. Výzkum úlohy alarminů v patogenezi astmatu zlepší naše porozumění v heterogenní etiopatogenezi choroby. Probíhají celogenomové studie demonstrující asociace mezi jednonukleotidovými polymorfismy genů TSLP a IL-33 a riziky astmatu, což by bylo důležité pro konkrétní podskupiny astmatiků, kteří by mohli mít nejvyšší efektivitu z antialarminové terapie. Další výzkum by měl zahrnovat studie rozdílů mezi rolemi alarminů v různých klinických fenotypech astmatu (např. eozinofilní astma s pozdním nástupem versus časný nástup alergického astmatu, stejně jako souvislost s komorbiditami, jako je atopická dermatitida a nosní polypóza). Pochopení klinického účinku každého alarminu u pacientů se specifickými fenotypy a T2 komorbiditami bude klíčové pro správný výběr terapeutického antialarminu a popřípadě povede k rozvaze, zda pro astmatika nebude v dalším vývoji výhodnější kombinace biologik. LITERATURA 1. Teřl M, Sedlák V, Krčmová I, et al. Doporučený postup diagnostiky a léčby těžkého astmatu, Geum, 1. vydání, 2023, ISBN 978-80-87969-64-9 2. Striz I, Golebski K, Strizova Z, et al. New insights into the pathophysiology and therapeutic targets of asthma and comorbid chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. Clinical Science (2023) 137 727-753 https://doi.org/10.1042/CS20190281 3. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention, 2022. Available from: www.ginasthma.com [cit. 28. 7. 2023] 4. Hutyrová B. Novinky v biologické léčbě bronchiálního astmatu. Interní Med. 2019; 21(5):266-269. 5. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti‑IL5 therapies for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2017;(9):CD010834. 6. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(1):CD003559. 7. Rodrigo GJ, Neffen H, Castro‑Rodriguez JA. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add‑on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review. Chest 2011;139:28-35. 8. Zayed Y, Kheiri B, Banifadel M, Hicks M, Aburahma A, Hamid K, et al. Dupilumab safety and efficacy in uncontrolled asthma: a systematic review and meta‑analysis of randomized clinical trials. J Asthma. 2019;56:1110-9. 9. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, et al. Oral glucocorticoidesparing effect of benralizumab in severe asthma. N Engl J Med. 2017;376:2448-58. 10. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid‑dependent severe asthma. N Engl J Med. 2018;378:2475-85. 11. Menzies‑Gow A, Gurnell M, Heaney LG, Corren J, Bel EH, Maspero J, et al.Oral corticosteroid elimination via a personalised reduction algorithm in adults with severe, eosinophilic asthma treated with benralizumab (PONENTE): a multicentre, open‑label, single‑arm study. Lancet Respir Med. 2022;10:47-58.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=