HLAVNÍ TÉMA FENO a potenciál jeho využití u astmatu 374 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2023;69(6):373-379 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz malonyldialdehyd aj.) detekovaných a kvantifikovaných v tzv. kondenzátu vydechovaného vzduchu. Ty jsou však stále jen předmětem výzkumu, a to nejen medicínského, ale i potravinářského a vojenského. Zkoumání exhalovaných biomarkerů dnes představuje velké interdisciplinární pole. Přes nespornou výhodu neinvazivního charakteru těchto biomarkerů však brání jejich zavedení do praxe chybějící standardizace. Fenotypizace astmatu rozlišuje stále astma eozinofilní (alergické a nealergické) a noneozinofilní. V rámci endotypizace se u astmatu nyní užívá označení slizniční zánět typu T2-low a T2- high. Th2 lymfocyty produkují interleukin IL-4, IL-5 a IL-13 a ty vedou k aktivaci B‑lymfocytů (plazmocytů) tvořících IgE (imunoglobulin izotypu E), žírných buněk a bazofilů a eozinofilních granulocytů. Podle buněk regulujících eozinofilní astma se rozděluje skupina T2-high ještě na dvě podskupiny: první je zánět řízený pomocnými Th2 lymfocyty (zpravidla alergický, eozinofilní) a druhá je „ILC2-high“ řízený dominantně přirozenými lymfoidními buňkami ILC2 (innate lymphoid cells) (zpravidla nealergické, eozinofilní). Tyto ILC2 jsou aktivovány převážně epiteliálními cytokiny IL-25 a IL-33 a TSLP (thymickým stromálním lymfopoetinem). Obě tyto cesty T2-high se navzájem prolínají a vedou ke zvýšené infiltraci eozinofilů v dýchacích cestách. Tzv. astma T2-low je spojeno se slizniční neutrofilií DC či pauci ‑granulocytárním profilem a často fixovanou obstrukcí. U neutrofilního zánětu mezi klíčové mediátory patří IL-8, IL-17 a IL-23. Tento typ astmatu na rozdíl od T2-high nereaguje na léčbu KS (kortikosteroidy). Zánět typu T2 reflektují z biomarkerů FENO a eozinofily sputa či AEC, pro noneozinofilní zánět není odpovídající biomarker zatím k dispozici. Vydechovaný oxid dusnatý Vyšetření frakčně exhalovaného oxidu dusnatého (FENO) je v současné době nepochybně významným pomocníkem v detekci a kvantifikaci slizničního eozinofilního zánětu dolních dýchacích cestách (DC) a má diagnostický význam jako doprovodný ukazatel bronchiálního astmatu a je užitečný v diferenciální diagnóze respiračních chorob. Po bezmála 15 letech zkušeností s měřením FENO jako užitečné neinvazivní a rychlé diagnostické metody užívané alergology a pneumology jako POCT (point of care testing) díky malému přenosnému přístroji s okamžitou dostupností bez závislosti na laboratoři máme k dispozici i řadu recentních přehledových textů světových periodik, které detailně popisují metodu i její souvislosti (2, 3). Využití FENO má za sebou již bohatou historii se všemi fázemi vývoje postojů k nové metodě uvedené nově na trh od nekritického nadšení, přes zklamání z nadměrného očekávání i relativní vyvážení v přístupu dnes, které je samozřejmě dané nárůstem údajů z klinických studií a vlastních již značných zkušeností s měřením tohoto biomarkeru u různých stavů. Oxid dusnatý (NO) v orálně vydechovaném vzduchu pochází hlavně z respiračního epitelu. Plyn NO je produkován indukovatelnou (zánětotvornou) NO‑syntázou (iNOS), která je regulována transkripčním faktorem STAT-1, pod vlivem homeostatického interferonu gama. U pacientů s astmatem je exprese iNOS zvýšena interleukinem IL-4 a IL-13 prostřednictvím aktivace STAT-6 v bronchiálním epitelu. Vydechovaný NO tedy primárně signalizuje lokální T‑pomocnými buňkami typu 2 řízený zánět v bronchiální sliznici. S těmito charakteristikami je vydechovaný NO vhodným markerem pro predikci odpovědi na inhalační KS a pro sledování protizánětlivého účinku. Metodika měření vydechovaného NO byla standardizována na základě mezinárodního konsenzu (4, 5). Současně doporučované mezní hodnoty jsou uvedeny v přehledné tabulce 1. Relativizujícími faktory hodnot FENO jsou kromě jiných asi nejvýznamnější věk a výška, kouření, expozice alergenu u senzibilizovaných jedinců a samozřejmě terapie KS. Stále konsenzus ATS z r 2011 zohledňuje tyto četné faktory v doporučení používat spíše mezní body (zvlášť pro děti a dospělé) než stanovení referenčních rozsahů (Tab. 1). To nové, co v poslední době ještě více oživilo zájem o FENO, je nebývalý vzestup nabídky biologické léčby, včetně té zaměřené na těžké astma, která však potřebuje objektivizovat a kvantifikovat zánět v dolních DC. Ten je ovšem u astmatu značně heterogenní. Úspěšnost léčby je přitom dosti závislá na imunofenotypizaci slizničního zánětu, k čemuž FENO významně přispívá, nikoli však exkluzivně. Poslední poznatky doporučují používat ho v kombinaci s ostatními metodami v zájmu vyšší výpovědní hodnoty, tedy v klinickém kontextu (ACQ-asthma control questionaire) a s AEC. Zájemce o hlubší ponor do dané problematiky nezbývá pro omezený publikační prostor odkázat na články z recentních světových periodik (6, 7). Další biomarkery u astmatu Dle recentních doporučení využívat FENO v kombinaci s ostatními metodami je nezbytné alespoň krátce zmínit ostatní v praxi užívané biomarkery astmatu. Stanovení AEC je levné, snadno měřitelné a reprodukovatelné a do jisté míry koreluje s počtem eozinofilů ve sputu. Zvýšení AEC je spojeno se závažností astmatu i zvýšeným rizikem astmatických exacerbací. Rozpětí AEC ≥ 300–400/μl (≥ 0,3–0,4 × 109/l) se obvykle používá jako mezní hodnota pro identifikaci zvýšeného počtu těchto buněk. Léčba systémovými KS snižuje AEC. Tento počet se může v průběhu času měnit, což vyžaduje opakovaná vyšetření. Navíc počet eozinofilů v rozmezí od 150 do 400 buněk/μl může také predikovat odpověď na biologickou léčbu cílenou na dráhu IL-5 (mepolizumab, reslizumaba benralizumab). Kromě AEC je v praxi dostupné jako biomarker astmatu celkové IgE. Protože terapeutická účinnost omalizumabu je srovnatelná u pacientů s výchozími hodnotami IgE mezi 30 a 700UI/ml, Tab. 1. Tabulka mezních hodnot FENO dle různých směrnic Mezní hodnoty FENO podle různých doporučení Dospělí Děti ATS (2011) (Americká hrudní společnost) Vysoká: > 50 ppb Střední: 25–50 ppb Nízká: < 25 ppb Vysoká: > 35 ppb Střední: 20–35 ppb Nízká: < 20 ppb NICE (2017) (National Institute for Health and Care Excellence UK ) > 40 ppb > 35 ppb
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=