PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Terapie kmenovými buňkami při léčbě chronické končetinu ohrožující ischemie u diabetiků | E15 / Vnitř Lék. 2023;69(6):E12-E18 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Mechanismus léčby kmenovými buňkami Bylo popsáno několik teori ohledně mechanismu kmenových buněk při léčbě CLTI. Ashara et al. poukazoval na to, že při ACT s využit m BMMNC a PBMNC maj CD34+ buňky v perifern krvi schopnost diferenciace na endoteliáln buňky (33). Jiné studie tuto teorii nepotvrdily, proto zůstává stále kontroverzn (34, 35). Dále bylo publikováno, že neovaskularizace může být dosažená d ky diferenciaci pericytů, které maj nezastupitelnou roli ve stabilizaci cévn stěny a taky reguluj proliferaci endotelových buněk kapilár (36). Tento mechanismus účinku se zat m jev jako pravděpodobný. Z toho vyplývá, že BMMNC nebo PBMNC nestimuluj vaskulárn růst skrze jejich inkorporaci do cévn stěny, ale funguj spíš e jako podpůrné buňky. Kromě toho BMMNC i PBMMNC maj schopnost sekrece pro-angiogennch faktorů, jako vaskulárn endoteliáln růstový faktor (VEGF), fibroblastový růstový faktor (bFGF), růstový faktor hepatocytů (HGF) a angiopoein-1. Tmto parakrinnm účinkem dále přisp vaj k podpoře neovaskularizace (9). U MSC byly popsány tři mechanismy neovaskularizace, a to parakrinn aktivita, ke které se rad i jejich imunomodulačn účinek, dále př má diferenciace a mitochondriáln transfer. Detailněji jsou mechanismy popsány na obrázku 1 (21). Realizace ACT a možnosti jejich podání Na na em pracovi ti Centra diabetologie IKEM pro ACT využ váme BMMNC, které z skáváme od pacienta punkc kostn dřeně z kosti kyčeln ve sterilnm prostřed operačnho sálu. Výkon se provád preferenčně v epiduráln nebo spináln anestezii, ale je možný i v celkové anestezii. Kostn dřeň se nab rá do stř kaček, ve kterých je př tomen antikoagulans. V odběrovém vaku je následně přenesena do laboratoře, kde se odehrává izolace kmenových buněk. Zpracovanou kostn dřeň s kmenovými buňkami pak chirurg na operačn m sále aplikuje stř kačkou pacientovi hluboce intramuskulárně do blzkosti obturovaných cévnch kmenů. Aplikace se provád v sérii 40–60 vpichů distálně od kolenn ho kloubu, tedy do obou hlav musculus gastrocnemius, musculus soleus, musculus fibularis a tibialis anterior. Na noze pak do krátkých extenzorů na dorzu nohy a do svalů planty. Pokud je přtomen defekt, tak také do okrajů defektu. Proces ACT s využvanými nebo potenciálně zvažovanými buňkami je znázorněn na obrázku 2. Způsoby aplikace kmenových buněk Již několik studi porovnávalo různé způsoby podán kmenových buněk. Dodnes neexistuje jednotný názor, jestli je některý způsob efektivnější. Výhodou intramuskulárnho podán je možnost vpravit buňky přmo do msta defektu, přičemž se stimuluje i parakrinn aktivita a uvoln se angiogenn cytokiny, jako dřve zmněné VEGF, bFGF, placentárn růstový faktor (PIGF) a (MCP-1) (21). Studie publikovaná Dongem et al. dokonce prokázala signifikantně zvý ené hodnoty ABI a TcPO2 po podán MSC intramuskulárně. U intraarteriálnho podán byly popsány horší výsledky u sledovaných parametrů (37). Na druhou stranu studie publikované Klepancem et al. neprokázala signifikantn rozdl v zachován končetiny a hojen defektů mezi intramuskulárnm a intraarteriáln m podán m kmenových buněk (38). Celkově je nevýhodou lokáln ho podán KB jejich častá apoptóza. Méně časté je systémové podán kmenových buněk. U intravenóznho systémového podán docház k signifikantnmu efektu prvnho přechodu plcemi, kde část buněk zůstává, a proto je potřebná dávka aplikovaných buněk, aby se co největší větší množstv dostalo k mstu ischemie. Možnost, jak se tomuto efektu vyhnout, je intraarteriáln systémové podán, které je pro aplikaci mnohem náročnější (21). Možnost kombinované terapie ACT a HBOT Jak bylo vý e zm něno, HBOT je jednou z možných postupů u no-option pacientů s CLTI. Další vystávaj c otázkou je využit HBOT v kombinaci Cytokiny a růstové faktory bFGF TGFβ vWF CD31 EPO MCP-1 IL-8 SDF-1 PDGF M-CSF IL-6 ANG-1 PIGF IL-1ra MIP-1α MIP-1β HGF EGF IGF-1 VEGF 1. Parakrinní aktivita 2. Diferenciace na složky cévní stěny 3. Mitochondriální transfer Imunomodulační účinek Sekrece protizánětlivých cytok nu redukce TNF-α Pericyty Výměna mitochondií mezi MSC a endotelovou buňkou přes nanotunely Ochrana buňky před apoptózou při hypoxii nebo ischemii Endotelové buňky Myocyty Obr. 1. Mechanismy účinku mezenchymálních kmenových buněk (MSC) v rámci autologní terapie kmenovými buňkami (21) IGF-1 – inzulinu podobný růstový faktor 1; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor; bFGF – fibroblastový růstový faktor; TGFβ – transformující růstový faktor; vWF – von Willebrandův faktor; CD – the cluster of differentiation; SDF-1 – chemokinový faktor-1 odvozený od stromálních buněk; ANG-1 – angiopoetin-1; EPO – erytropoetin; PDGF – destičkový růstový faktor; PIGF – placentární růstový faktor; IL – interleukin; HGF – růstový faktor hepatocytů; EGF – epidermální růstový faktor; MCP-1 – monocytární chemotaktický protein-1; M-CSF – kolonie stimulující faktor makrofágů; IL-1ra – antagonista receptoru pro IL-1; MIP-1α – makrofágový zánětlivý protein-1 alpha; MIP-1β – makrofágový zánětlivý protein-1 beta
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=