KAZUISTIKY Deficiencia adenozín-deaminázy 2. typu (DADA2) – prvé skúsenosti na Slovensku: kazuistiky 248 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2024;70(4):246-254 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz dovtedajšieho priebehu, klinického obrazu a laboratórnych vyšetrení druhý detský reumatológ diagnózu sJIA u pacientky nepotvrdil a vyslovil klinické podozrenie na DADA2. Molekulovo-genetická analýza (NGS) identifikovala jeden patogénny missense variant génu ADA2 c.140G>C(p.Gly47Ala) (8). Pre autozómovo recesívnu dedičnosť DADA2 bola pacientka zhodnotená ako nosička jednej patologickej alely. Na základe pretrvávajúceho klinického podozrenia bola indikovaná rozšírená bioinformatická analýza, ktorá odhalila druhý, dovtedy neznámy variant génu ADA2 (c.881+1G>C). Uvedený nový variant bol softvérovo predikovaný ako poškodzujúci mechanizmom zníženia efektivity splicingu génu (o 89 %). Segregačná analýza rodičov potvrdila bialelickú distribúciu variantov. Diagnóza a kauzalita novozisteného variantu bola definitívne potvrdená vyšetrením enzymatickej aktivity enzýmu ADA2, ktorá u pacientky úplne absentovala (-1 U/L). Za účelom komplexného zhodnotenia ďalších možných fenotypových prejavov pri DADA2 sa realizovali doplnkové vyšetrenia. MRI mozgu nepreukázalo známky prekonanej klinicky nemej cievnej mozgovej príhody. Rozšírený imunologický profil odhalil miernu poruchu protilátkovej imunity s deficitom pamäťových B-lymfocytov, bez celkovej lymfopénie alebo hypogamaglobulinémie. Klinicky sa však zaznamenal častejší výskyt respiračných infekcií. Zachytený bol taktiež zvýšený podiel CD21low B-buniek. Tab. 1. Charakteristika pacientov s DADA2 (fenotyp, genotyp, enzymatická aktivita enzýmu ADA2 a terapia) Pacient 1 Pacient 2 Pacient 3 POHLAVIE žena muž muž DOMINANTNÝ FENOTYP INFLAMATÓRNE-VASKULOPATICKÝ IMUNODEFICIENTNÝ (CVID-like) HEMATOLOGICKÝ (PRCA) PRVÉ PREJAVY klinika autoimúnna hemolytická anémia akútna neurologická symptomatológia kritická anémia so šokovým stavom vek 8 mesiacov 4,4 roka 6 týždňov FENOTYP‡ inflamatórne- -vaskulopatický febrility (do 38,5 °C) systémový zápal (CRP 50 – 109 mg/l) multiformný erytém/livedo racemosa periférna neuropatia artralgie subfebrility – febrility (37,5 – 38 °C) systémový zápal (CRP 23 – 63 mg/l) livedo racemosa — imuno-deficientný porucha diferenciácie B-lymfocytov s deficitom pamäťových B-lymfocytov intratekálna reaktivácia VZV s akútnou neurologickou symptomatológiou¥ B-lymfopénia panhypogamaglobulinémia porucha protilátkovej imunity porucha diferenciácie B-lymfocytov s absenciou pamäťových B-lymfocytov ekzém porucha diferenciácie lymfocytov s deficitom pamäťových B- aj T-lymfocytov hematologický autoimúnna hemolytická anémia¥ mierna splenomegália generalizovaná lymfadenopatia splenomegália čistá aplázia červených krviniek (PRCA) autoimúnna hemolytická anémia POTVRDENIE DIAGNÓZY – vek 2,3 roka 5,8 roka 7 mesiacov GENOTYP klinický význam¤ c.140G>C(p.Gly47Ala) (8) trieda 5 c.506G>A(p.Arg169Gln) (9) trieda 5 c.1196G>A(p.Trp399*) (11) trieda 4 c.881+1G>C nový variant c.505C>T(p.Arg169Trp) (10) trieda 4 c.1196G>A(p.Trp399*) (11) trieda 4 AKTIVITA ENZÝMU ADA2 -1U/L (absentujúca) 3,1 U/L (veľmi nízka) -11,2 U/L (absentujúca) EFEKTÍVNA TERAPIA inhibícia TNF-α (etanercept) substitúcia IVIG inhibícia TNF-α (etanercept) transplantácia hematopoetických kmeňových buniek ADA2 – enzým adenozín-deamináza 2, CVID – bežná variabilná imunodeficiencia, PRCA – „pure red cell aplasia“, čistá aplázia červených krviniek, CRP – C-reaktívny proteín, VZV – varicella zoster vírus, TNF-α – tumor nekrotizujúci faktor-α, IVIG – intravenózne imunoglobulíny. ‡delenie fenotypových prejavov adaptované podľa Kendall a kol., 2020 (25), ¥klinický prejav prítomný iba v čase manifestácie, ¤predpokladaný klinický význam genetických variantov podľa ClinVar/Infevers: trieda 5 = patogénny, trieda 4 = pravdepodobne patogénny, trieda 3 = nejasného významu, trieda 2 = pravdepodobne benígny, trieda 1 = benígny Obr. 1. Multiformný erytém a livedo racemosa – obraz kožnej vaskulitídy pri DADA2 u pacientky 1
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=