PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Inhibice koagulačního faktoru XI/XIa – další krok ve zvýšení bezpečnosti antikoagulační léčby? 216 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2024;70(4):213-218 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz extracelulární pasti, NET), aktivovanými trombocyty (exprimujícími na svém povrchu polyfosfáty) či kontaktem s negativně nabitým arteficielním povrchem. Iniciálně se faktor XII váže na trombogenní povrch, což vyvolá konformační změny s následnou autoaktivací faktoru XII na XIIa. Tento aktivovaný faktor XIIa spustí katalýzou faktoru XI na XIa vnitřní cestu koagulace. O extrakoagulační aktivitě není mnoho známo, v experimentu doloženo, že deficience faktoru XI vede k omezení migrace makrofágů, např. též snížení infiltrace aterosklerotického plátu makrofágy (3). Fenotyp spojený s deficiencí faktoru XI (hemofilie C) je charakterizován nižší incidencí tromboembolické nemoci a ischemických mozkových příhod při jen minimálně zvýšeném sklonu ke krvácení při traumatu či při operacích, zpravidla není nutná substituce. Naopak zvýšená koncentrace faktoru XI je spojena s násobným rizikem tromboembolických příhod či ischemického iktu, nikoli však trombózy koronární (4, 5). Tyto nálezy naznačují, že faktor XI má úlohu jak v etiopatogenezi tromboembolické nemoci, tak v aterotrombóze. Zřejmě však se liší úloha v různých cévních řečištích. Možnosti inhibice faktoru XI/XIa V posledních letech probíhají poslední fáze klinického hodnocení hned u několika léčiv – jak klasických malomolekulárních, tak monoklonálních protilátek, tak typu interferujících oligonukleotidů – ASO i siRNA (siranů). Prověřován je i efekt aptamerů působících podobně jako monoklonální protilátky. Jednotlivé strategie působí na různých úrovních – inhibují syntézu, aktivaci či katalytickou funkci faktoru. Název pro skupinu – xiany – je odvozen od inhibice faktoru XIa, stejně jako xabany od faktoru Xa. Vlastnosti inhibitorů faktoru XI/XIa, které jsou v pokročilých fázích klinického hodnocení, jsou uvedeny v tabulce (Tab. 2). Ke sledování efektu je vhodný běžně dostupný test aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Antidotem může být čerstvá mražená plazma. V rámci klinického hodnocení je prověřováno několik léčiv. Nejvíce dat je k dispozici u inhibitorů faktoru XI/XIa na bázi monoklonálních protilátek – abelacimabu a osocimabu. Obě léčiva jsou plně humánní monoklonální protilátky inhibující aktivaci faktoru XI, abelacimab se navíc selektivně váže na katalytickou doménu a inhibuje i katalytickou DNA mRNA ASO/mRNA siRNA/mRNA faktor XI siRNA ASO faktor XI/MAB faktor XIa/MAB faktor XI faktor XIa/ aptamer faktor XIa faktor XIa/ malomol. lék inhibice syntézy faktoru XI v jádře (ASO) či v cytoplazmě hepatocytu (sirany) hepatocyt blokáda funkce f. XI či XIa monoklonálními protilátkami (MAB) blokáda funkce f. XIa klasickými malomolekulárními léčivy, RBD proteiny či aptamery faktor XIa/ RBD protein Obr. 2. Možnosti inhibice syntézy faktoru XI inhibujícími oligonukleotidy (ASO či siRNA) nebo blokády aktivity faktoru XI / XIa monoklonálními protilátkami (MAB) či obsazením katalytického místa faktoru XIa klasickými malomolekulárními léčivy, RBD proteiny či aptamery Tab. 2. Vlastnosti jednotlivých inhibitorů faktoru XI (RES-retikulo-endoteliální systém), upraveno podle (6) asundexian milvexian abelacimab osocimab, xisomab fesomersen typ léčiva malomolekul. malomolekul. MAB MAB ASO mechanismus inhibice f. XIa inhibice f. XIa inhibice f. XI/ XIa inhibice f. Xa snížení syntézy f. XI elimin. poločas 14–18 hod. 8–14 hod. asi 4 týdny asi 4 týdny není uvedeno podání perorální perorální s. c. / i. v. s. c. / i. v. s. c. frekvence podání à 24 hod. à 12–24 hod. à 4 týdny à 4 týdny à 4 týdny (ev. déle) nástup účinku rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) rychlý (1 hod.) po > 3 týdnech ukončení účinku 24–48 hod. 18–32 hod. po > 8 týdnech po > 8 týdnech po > 8 týdnech eliminace hepatální > 80 % hepatální > 80 % eliminace komplexu MAB/f. XIa v RES degradace nukleázami lékové interakce ne CYP 3A4 ne ne ne inhibice fXI/XIa 90–100 % 30–80 % 100 % nepublikováno 50–80 %
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=