HLAVNÍ TÉMA Aktuální doporučení pro dávkování antibiotik u obézních pacientů 298 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Cit. zkr: Vnitř Lék. 2024;70(5):295-302 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Rocha et al. zkoumali expozici amoxicilinu (jedna 500 mg dávka perorálně) u 8 pacientů s průměrným BMI 46 kg/m2 podstupujících bariatrický chirurgický výkon. Popsali významné 3,5násobné zvýšení expozice vyjádřené jako AUC (plocha pod křivkou) a 2,8násobné zvýšení maximální dosažené hladiny Cmax. Další studie hodnotící kinetiku u 27 obézních zdravých dobrovolníků na základě provedené Monte Carlo simulace uvádí, že při dávce 1,2 g à 8 hodin i. v. či 1,25 g à 8 h p. o. (tato dávka není v ČR registrována) by mělo 95 % pacientů dosáhnout cíle udržení volné koncentrace nad minimální inhibiční koncentrací (MIC) po alespoň 40 % dávkovacího intervalu pro MIC 0,5 mg/l (i. v. podání) a 1,0 mg/l (p. o. podání) (15). Důvod vyšší účinnost perorální formy je zde v delším trvání dosažených hladin při pomalejším průchodu léčiva organismem (poločas amoxicilinu je velmi krátký a po 30min. podání intravenózní dávky dochází k rychlému poklesu koncentrací). Pokud je k dispozici, lze u kriticky nemocných pacientů s více faktory měnícími kinetiku použít terapeutické monitorování koncentrací (TDM) amoxicilinu (16). Montanta et al. popisují sníženou absorpci amoxicilinu u obézních pacientů po bariatrickém výkonu ve srovnání s neobézní populací, s vyšší expozicí (AUC i cmax) po podání ekvivalentní dávky ve formě suspenze (17). Fenoxymethylpenicilin (V-penicilin) V literatuře ani v SPC nejsou dostupné údaje pro dávkování penicilinu u obézních pacientů, nicméně z údajů dostupných pro amoxicilin lze extrapolovat doporučení pro použití dávek při horní hranici rozmezí, s ohledem na PK/PD cíl udržení času nad MIC je vhodné volit vyšší frekvenci dávkování i přes určité nepohodlí, které to představuje pro pacienta. Flukloxacilin Kinetika flukloxacilinu je výrazně ovlivněna jeho vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny, která vyžaduje pro provádění TDM ideálně stanovení volné frakce k zajištění dostatečné doby, kdy tato přesahuje MIC (18). V literatuře je dostupná řada studií hodnotících dávkování u kriticky nemocných, vliv hypoalbuminemie a zvýšené renální clearance, nicméně konkrétní data pro dávkování u extrémně obézních pacientů zatím chybějí. Jako vhodné se jeví opět použití dávek při horní hranici rozmezí (až 12 g/den) s deeskalací dle kultivačních výsledků a klinické odpovědi. Piperacilin/tazobaktam Podobně jako u jiných betalaktamů, i v případě piperacilinu/tazobaktamu, je PK/PD cílem udržení času nad MIC a mezi rizikové faktory selhání terapie patří vedle obezity zvýšená renální clearance, kritický stav, rezistentní infekce. Řada farmakokinetických a klinických studií doporučuje stejně jako v případě karbapenemů použití prodloužených infuzí k optimalizaci dávkování, s využitím TDM tam, kde je to možné. Klinická studie hodnotila 112 pacientů s enterobakterovou infekcí a nepopsala významný rozdíl mezi těmi s obezitou a bez ní (19). Další studie hodnotící standardní a zvýšené dávkování u 28 pacientů (až 9 g à 8 hodin) popisuje výraznou interindividuální variabilitu (20). Standardní dávkování 4,5 g à 6 hodin by bylo dostatečné pouze u 8 % pacientů s clearance kreatininu ≥ 80 ml/min a pouze u 46 % celkové populace. Cefalosporiny Cefazolin Cefazolin je cefalosporin první generace běžně využívaný k chirurgické profylaxi. K dispozici jsou farmakokinetické i klinické studie hodnotící vhodnost úpravy dávek u obézních pacientů. Nedávné systematické review z roku 2022 shrnuje 3 klinické a 15 farmakokinetických studiích hodnotících vhodnost standardní 2g dávky cefazolinu (21). Dvě z klinických studií hodnotily podání 3g profylaktické dávky u obézních pacientů a nezjistily statisticky významný rozdíl ve výskytu chirurgických infekcí u pacientek rodících císařským řezem (22) či pacientů podstupujících různé elektivní chirurgické výkony (23). Třetí klinická studie hodnotila výskyt chirurgických infekcí u obézních pacientů, kterým byla podána standardní 2g dávka, a popsala numericky zvýšené riziko infekce, které však nebylo statisticky signifikantní (8,6 % vs. 4,6 %; p = 0,25). Z 15 farmakokinetických studií 6 došlo k závěru, že 2 g dávka je nedostatečná, zatímco 9 souhlasilo se závěrem klinických studií (21). Dosažení jednoznačného závěru je komplikováno malou velikostí studovaných populací v těchto studiích, což limituje sílu provedených Monte Carlo simulací. Zmiňované review (21) uzavírá, že 2 g dávka je zřejmě dostatečná v prevenci infekcí i u obézních pacientů, s limitací trvání chirurgického výkonu do 4 hodin. Retrospektivní analýza 38 tisíc ortopedických výkonů z centra na Novém Zélandu nicméně ukázala významně zvýšené riziko infekce (OR 2,19; 95% CI 1,61–2,99; p < 0,0001) u pacientů s nedostatečnou dávkou cefazolinu (definováno jako 1 g při hmotnosti nad 80 kg či méně než 3 gramy při hmotnosti nad 120 kg) (24) a autoři doporučují vyšší dávkování s předpokládanou nákladovou efektivitou s ohledem na vysokou cenu léčby infekčních komplikací při NNT = 83 (NNT = number needed to treat, tedy nutnost podání 83 vyšších dávek k prevenci jedné perioperační infekce). Retrospektivní kohortová studie hodnotící podání vysokých terapeutických dávek cefazolinu (až 9 g/den) obézním pacientům s chirurgickou infekcí udává dobrou toleranci a bezpečnost (25) takovéhoto podání a lze tedy předpokládat, že jednorázové podání vyšší profylaktické dávky by nemělo představovat významné riziko. Pro jednoznačné doporučení na hmotnosti závislého dávkování však stále chybí dostatečně silné klinické důkazy. Doporučení pro piperacilin/tazobaktam: Obezita může vést ke snížené expozici, především tam, kde je současně přítomno závažné onemocnění a zvýšená renální clearance, případně vyšší MIC etiologického agens. Bez použití TDM je vhodné použít vyšší dávky a prodloužené infuze. Doporučení pro (ko-)amoxicilin: při nedostatku klinických studií je doporučeno se držet horního rozmezí jinak doporučeného dávkování. CAVE: pokud je indikováno podání klavulanátu (což často není), je potřeba při zvyšování dávky nad rámec doporučení pamatovat na jeho toxicitu (i. v. forma čistého amoxicilinu není v ČR dostupná). Stejně tak je vhodné pamatovat u vyšších dávek na riziko krystalurie a předcházet jí dostatečnou hydratací pacienta.
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=