494 | www.casopisvnitrnilekarstvi.cz VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Diagnostika a léčba hyperurikemie v kardiovaskulární prevenci na základě patofyziologického mechanismu jejího vzniku nezávislým a významným prediktorem výskytu složeného parametru zahrnujícího úmrtí, akutní koronární syndrom nebo CMP v průběhu 6 let sledování (13). Dosavadní léčba hyperurikemie Konsenzuální doporučení pro diagnostiku a léčbu HU z roku 2018 (3) rozděluje management HU do pěti kroků. Dle tohoto konsenzu je v souladu se společným doporučením Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro hypertenzi (ESC/EHS) prvním krokem záchyt HU a indikace léčby v případě výskytu ≥ 2 komorbidit zahrnujících hypertenzi, diabetes, dyslipidemii, CMP, IM a CKD. Za optimální cílovou hladinu KM je považována hodnota < 360 µmol/l u mužů a < 300 μmol/l u žen. Ve 2. kroku je podle konsenzu z roku 2018 (3) třeba pokud možno vysadit léky, které urikemii zvyšují (např. diuretika). Třetím krokem je edukace pacienta o rizicích HU a úpravě životního stylu vedoucí k jejímu snížení (omezení konzumace alkoholu, vnitřností, mořských plodů a fruktózy [slazené nápoje, pivo], naopak zvýšení příjmu vitaminu C, mléčných výrobků, kávy, zvýšení pohybové aktivity, nekuřáctví a dodržování farmakoterapie). Jako čtvrtý krok se zařazuje farmakoterapie alopurinolem s postupnou titrací dávky k dosažení cílové hladiny KM. Alopurinol je purinový inhibitor terminálního stupně purinové degradace, který se jako strukturní analog váže na enzym xantinoxidázu/dehydrogenázu. Následně je alopurinol hydroxylován na alloxantin a pevně navázán na redukovanou formu enzymu čímž dochází k ireverzibilní inhibici. Snížená odpověď na terapii alopurinolem se vyskytuje poměrně často a může mít více příčin: sníženou konverzi alopurinolu na aktivní metabolit oxypurinol a jeho sníženou renální exkreci, abnormality ve struktuře anebo aktivitě xantinoxidázy/dehydrogenázy a aldehyd oxidázy či lékové interakce. Nedostatečná léčebná odpověď při podávání alopurinolu je definována jako nedosažení hladin urikemie ≤ 360 µmol/l při denní dávce ≥ 300 mg alopurinolu a současné prokázané spolupráci pacienta (nález oxypurinolu v plazmě anebo moči). Nedostatečná léčebná odpověď na alopurinol je vzácně asociována s variantami genu ABCG2. Další možností je přidání urikosurika benzbromaronu a dalších léků (selektivní inhibitory transportéru URAT 1), tyto možnosti jsou rezervované specializovaným pracovištím. V pátém kroku je třeba po dosažení cílové hladiny KM pokračovat v léčbě a kontrolovat urikemii 2× ročně. Další možností léčby je febuxostat, nepurinový inhibitor XO. V ČR je hrazen u pacientů, u nichž je alopurinol kontraindikován nebo intolerován, nebo u pacientů, u nichž není maximální tolerovanou dávkou alopurinolu dosaženo hodnoty kyseliny močové £ 360 µmol/l. S výhodou je jeho použití u pacientů s CKD z důvodů duální eliminace (jaterní a ledvinné) ve srovnání s alopuriolem (jen ledvinné vylučování). Důkazy o klinickém přínosu snižování hyperurikemie Lékem první volby u HU je alopurinol, jehož efekt na pokles hladiny KM byl doložen v řadě studií. Komě toho bylo zjištěno, že podávání alopurinolu vede u 30 mladých štíhlých jedinců ve věku 11–18 let (60 % chlapců) s nově diagnostikovanou dosud neléčenou hypertenzí a vstupní sérovou hladinou KM ≥ b357 µmol/l k významnému snížení krevního tlaku v porovnání s placebem: průměrná změna 24hod ABPM -6,3/- 4,6 mm Hg s alopurinolem vs. -0,8/0,3 mm Hg s placebem (p = 0,001 pro STK a p = 0,004 pro DTK) (14). Metaanalýza 10 studií s celkovým počtem 738 účastníků, ve věku 15–72 let, které hodnotily vliv alopurinolu na krevní tlak, ukázala významný efekt v porovnání s kontrolní skupinou od dávky 300 mg/den (pokles průměrně o 3,3/1,3 mm Hg, p = 0,001 pro STK a p = 0,03 pro DTK) (15). Do 5 studií v této metaanalýze byli zařazeni pacienti s HU (> 357 µmol/l nebo > 452 µmol/l), ve zbývajících pěti studiích se průměrná vstupní hladina KM pohybovala mezi 297 a 452 µmol/l (15). Důležitý je efekt alopurinolu na klinické parametry. U 369 dospělých pacientů bez dny (průměrný věk 62 let, 62 % mužů, průměrná vstupní hladina KM 490 ± 110 μmol/l) s CKD stadia 3/4 s vysokým rizikem progrese (poměr albumin:kreatinin v moči ≥ 265 nebo pokles eGFR ≥ 3,0 ml/min/1,73 m2 za poslední rok) ale nevedla léčba alopurinolem ke zpomalení poklesu eGFR během 2 let v porovnání s placebem: průměrný pokles o 3,33 ml/min/1,73 m2 s alopurinolem a o 3,23 ml/min/1,73 m2 s placebem, (p = 0,85) (16). U 530 pacientů s diabetem 1. typu, diabetickým onemocněním ledvin (s eGFR 40–99,9 ml/min/1,73 m2) a vstupní hladinou KM > 267 µmol/l (průměrný věk 51 let, 64 % mužů) neovlivnilo podávání alopurinolu změnu eGFR v průběhu 3 let v porovnání s placebem (průměrný pokles GFR za rok byl 3,0 ml/min/1,73 m2 s alopurinolem a 2,5 ml/ min/1,73 m2 s placebem, což je statiticky nevýznamný rozdíl) (17). Jediná placebem kontrolovaná studie s alopurinolem, která hodnotila KV parametry, byla ALL-HEART (18). Zařadila 5 937 jedinců starších 60 let (průměrný věk 72 let, 75,5 % mužů) bez dny (průměrná vstupní hladina KM 350 µmol/l ve skupině s alopurinolem a 340 µmol/l ve skupině s obvyklou péčí) s ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Léčba alopurinolem ale v této studii nevedla v porovnání s obvyklou péčí ke snížení výskytu složeného parametru zahrnujícího nefatální IM, nefatální CMP a úmrtí z KV příčin (11,0 % vs. 11,3 %, tj. 2,47 vs. 2,37 příhod/100 paciento-roků, HR = 1,04, 95% CI 0,89–1,21, p = 0,65). Alopurinol nesnížil riziko žádné ze složek tohoto sledovaného parametru: u nefatálního IM HR 0,97, 95% CI 0,78–1,21, p = 0,81, u nefatální CMP HR = 1,20, 95% CI 0,89–1,60, p = 0,23, u KV mortality HR = 1,10, 95% CI 0,85–1,43, p = 0,48 (18). Studie ale měly řadu limitací, jako je malá velikost vzorku, nevhodná zařazovací kritéria, nebo doba nasazení alopurinolu, které mohly nepříznivým způsobem ovlivnit pozorovaný efekt alopurinolu. Metabolická onemocmění Chronické onemocnění ledvin Cerebrovaskulární onemocnění Ischemická choroba srdeční kyselina močová Obr. 2. Zvýšená koncentrace KM v séru a KV mortalita (7)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=