52 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2025;71(1):51-57 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Tirzepatid – slibný lék pro kardiovaskulární protekci a léčbu diabetu a obezity specifické účinky obou inkretinových hormonů, především v oblasti ovlivnění tělesné hmotnosti (4). Molekula tirzepatidu byla navržena tak, aby jeho afinita k receptoru GIP byla řádově srovnatelná s afinitou přirozeného GIP, kdežto jeho afinita k receptoru pro GLP-1 je přibližně 5× slabší, než má endogenní GLP-1. Polypeptidová sekvence tirzepatidu má potom stejnou aktivitu jako nativní molekula GIP, ale je méně účinná v oblasti GLP-1 receptoru. Na polypeptid je navázán dvojřetězec C20 nenasycené mastné kyseliny, která umožní prolongovaný účinek s dávkováním jednou týdně (5). Hodnocení účinku a klinické studie Výsledky prvních studií fáze IIb tohoto léku (pod kódovým označením LY3298176) byly poprvé publikovány na kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (EASD) v Berlíně v roce 2018, v roce 2021 byla ukončena série studií III. fáze klinického hodnocení léku v indikaci diabetes mellitus 2. typu s označením SURPASS. Na základě výsledků tohoto hodnocení byl tirzepatid schválen pro použití u pacientů s DM2 jak Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v USA (FDA = U.S. Food and Drug Administration), tak posléze i Evropskou lékovou agenturou (EMA = European Medicines Agency). V sérii studií s označením SURMOUNT byl tirzepatid testován v léčbě obezity a nadváhy (u diabetiků i nediabetiků). Posléze již v rychlém sledu byly publikovány studie, hodnotící vliv tirzepatidu na syndrom spánkové apnoe, chronické onemocnění ledvin, metabolicky asociovanou steatohepatitidu a další syndromy, a potom především na kardiovaskulární systém. Studie SURPASS SURPASS 1: měla za úkol hodnotit účinnost a bezpečnost aplikace tirzepatidu u nedostatečně kompenzovaných pacientů s DM2, kteří nebyli nikdy léčeni injekční antidiabetickou terapií. 54 % pacientů bylo jen na dietě, ostatní užívali v minulosti perorální antidiabetika, ale v době zařazení do studie je již neměli. Celkem 478 pacientů (48 % žen, průměrný věk 54,1 let, průměrný vstupní HbA1c 63 mmol/ mol, trvání diabetu průměrně 4,7 roku, průměrný BMI 31,9 kg/m2) bylo randomizováno k podávání 5, 10, nebo 15 mg tirzepatidu nebo placeba jednou týdně, přičemž dávkování tirzepatidu bylo zvyšováno po 2,5 mg dávkách každé čtyři týdny. Po 40 týdnech užívání tirzepatid vykázal superioritu vůči placebu v ovlivnění HbA1c, glykemie nalačno, tělesné hmotnosti i v podílu pacientů, kteří dosáhli snížení HbA1c pod 53 mmol/mol, ba dokonce i pod 39 mmol/ His His His Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Met Ala Ala Ala Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Lys Ala Glu Glu Glu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Glu Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Thr 11 GLP-1 GIP Tirzepatide C20 diacicd-γ-Glu-(AEEA) 16 5 5 10 10 15 15 20 20 25 25 30 30 35 35 40 21 26 31 36 Phe Tyr Tyr Tyr Trp Trp Trp Trp Phe Phe Phe Ile Ile Ile Ile Ile Ile Ile Ile Thr Thr Aib Aib Glu Gly Gly Gly Gly Tyr Tyr Phe Pro Pro Pro Pro Phe Thr Thr Thr Ser Ser Ser Ser Ser Ser NH – Ser Ser Ser Ser Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asp Asn Asn Asn Val Val Val Val Obr. 1. Srovnání molekuly GLP-1, GIP a tirzepatidu; upraveno podle (1) ↑ sekreci inzulinu ↑ biosyntézu inzulinu ↓ sekreci glukagonu při euglykemii a hyperglykemii ↑ sekrece glukagonu při hypoglykemii ↑ proliferaci β-buněk ↓ apoptózu β-buněk pankreas tuková tkáň CNS kost žaludek systémový efekt ↓ vyprazdňování žaludku ↓ hyperglykemii ↑ citlivost k inzulinu ↑ formaci kosti ↓ resorpci kosti ↑ lipogenezi ↑ proliferaci progenitorových buněk ↓ příjem jídla TIRZEPATID Obr. 2. Účinky tirzepatidu; upraveno podle (2)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=