HLAVNÍ TÉMA Modulátorová léčba cystické fibrózy 230 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2025;71(4):228-232 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz Modulátory CFTR proteinu Objev genu CFTR v roce 1989 umožnil molekulárně genetickou diagnostiku CF a znamenal naději na genovou léčbu tohoto onemocnění. Avšak přes úsilí řady výzkumných týmů dosud genová léčba dostupná není, stejně jako byly neúspěšné pokusy o editaci genetické informace a použití supresorů předčasných terminačních kodónů (PTC). Výzkum se proto zaměřil i na molekuly, které ovlivňují množství a funkci CFTR proteinu v buněčné membráně. Tyto účinné látky řadíme do skupiny modulátorů CFTR proteinu a řada z nich již dosáhla klinického využití. V roce 2012 se schválením prvního modulátoru CFTR proteinu, ivakaftoru (IVA), tak CF vstoupila do éry modulátorové léčby, která znamená zcela zásadní změnu v péči o nemocné CF. V širším smyslu slova lze modulátorovou léčbu označit i jako léčbu kauzální, neboť cílí na základní patogenetický mechanismus CF, jímž je chybějící nebo nefunkční CFTR protein. V užším smyslu slova je kauzální terapií pochopitelně pouze léčba genová, která cílí na patogenní mutace genu CFTR a byla by univerzálně použitelná u všech nemocných CF. To je rozdíl oproti léčbě modulátorové, která cílí na konkrétní mutace, resp. třídy mutací. Rozdělení modulátorů CFTR proteinu vychází z tříd mutací genu CFTR. Pro třídu I dosud není dostupná žádná účinná látka a nosiči dvou mutací třídy I jsou do budoucna kandidáti genové léčby, resp. terapie pomocí editace genetické informace, nebo v případě třídy Ib využití supresorů PTC. Třída II je charakterizována poruchou nitrobuněčného transportu a zpracování CFTR proteinu a pro tyto mutace jsou k dispozici tzv. korektory CFTR proteinu. Tyto látky umožňují, aby mutovaný CFTR protein získal správné prostorové uspořádání a byl dopraven se na místo svého působení, tedy do buněčné membrány. Klinického využití dosáhly korektory lumakaftor (LUM), tezakaftor (TEZ), elexakaftor (ELX) a vanzakaftor (VNZ). V případě tříd III, IV a V lze využít tzv. potenciátory CFTR proteinu, které zlepšují, resp. vůbec umožňují funkci CFTR proteinu v buněčné membráně. Mezi klinicky dostupné potenciátory patří IVA, deutivakaftor (D-IVA) a rovněž korektor ELX, který v kombinaci s IVA nebo D-IVA působí jako ko-potenciátor. Pro třídu VI je snaha vyvinout stabilizátory CFTR proteinu, které by umožnily delší dobu jeho působení v buněčné membráně. Avšak pro tuto třídu dosud žádná účinná látka klinického využití nedosáhla. S výjimkou mutace G551D a dalších tzv. gating mutací, kde je možná monoterapie potenciátorem IVA, se v ostatních případech se používají kombinace 1–2 korektorů s potenciátorem. Nutnost této kombinované léčby již byla naznačena na příkladu F508del-CFTR proteinu, který má vlastnosti tříd II (dominantně), III a VI. (6,7) Klinické studie s modulátory CFTR proteinu Před zavedením do klinické praxe musely modulátory CFTR proteinu prokázat účinnost a bezpečnost ve studiích klinického hodnocení léků. V tabulce 2 jsou uvedeny klíčové studie týkající se dospělé populaci. Ve všech těchto studiích byl věk účastníků 12 a více let a vstupní hodnota usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (FEV1) 40–90 % náležitých hodnot. Studie uvedené v tabulce 2 dále prokazovaly pokles výskytu plicních exacerbací a zlepšování stavu výživy a rovněž dobrý bezpečnostní profil účinných látek. Nejzávažnější nežádoucí účinky se vyskytovaly ve studii s LUM/IVA a patřila mezi ně dušnost a hrudní dyskomfort krátce po zahájení terapie. Mutace s reziduální funkcí zahrnovaly mutace třídy II-V (v ČR nejčastěji mutace 3849+10kbC>T, 3272-26 A>G, 2789+5G>A, S945L a D1152H), mutace s minimální funkcí pak mutace tříd I a II (v ČR nejčastěji dele2,3, G542X a 1898+1G>A a N1303K). U studií, které neměly jako komparátor placebo, předcházela 4týdenní run-in léčba IVA, resp. kombinací TEZ/IVA. Uvedené studie ukazují rozdíly v účinnosti jednotlivých účinných látek, resp. jejich kombinací. Z tohoto důvodu je léčba IVA u nositelů „gating“ mutací a léčba kombinací ETI u nositelů alespoň jedné mutace F508del označována jako vysoce efektivní modulátorová léčba (highly effective modulator therapy; HEMT). Recentně byla publikována studie týkající se léčby kombinací VNZ/ TEZ/D-IVA (VTD) oproti kombinaci ETI u homozygotů a heterozygotů F508del a u nositelů tzv. non-F508del ETI-responzivních mutací. Po 4 týdnech léčby kombinací ETI byli účastníci studie randomizováni 1 : 1 pro léčbu kombinací VTD nebo pokračování v léčbě kombinací ETI po dobu dalších 52 týdnů. Tato studie prokázala non-inferioritu kombinace VTD ve srovnání s kombinací ETI (15). V souvislosti s klinickými studiemi byly zmíněny tzv. non-F508del ETI-responzivní mutace. Jde o seznam mutací genu CFTR, u kterých americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration; FDA) akceptuje léčbu kombinací ETI, přestože jejich účinnost a bezpečnost nebyla ověřena ve studiích klinického hodnocení léků, nicméně pro ně svědčí zkušenosti z observačních studií z klinické Tab. 2. Klinické studie s modulátory CFTR proteinu Studie Genotyp účastníků Trvání studie (týdny) Změna FEV1 (procentní body) Změna CFQ-R (body) Změna Sw-Cl (mmol/l) Citace (rok) IVA vs. placebo G551D 48 + 10,5 + 8,6 – 48,1 8 (2011) LUM/IVA vs. placebo F/F 24 + 2,8 + 2,2 ns 9 (2015) TEZ/IVA vs. placebo F/F 24 + 4,0 + 5,1 ns 10 (2017) TEZ/IVA vs. placebo F/RF 8 + 6,8 + 11,1 – 9,5 11 (2017) ETI vs. placebo F/MF 24 + 14,3 + 20,2 – 41,8 12 (2019) ETI vs. TEZ/IVA F/F 4 + 10,0 + 17,4 – 45,1 13 (2019) ETI vs. IVA, resp. vs. TEZ/IVA F/G resp. F/RF 8 + 5,8 resp. + 2,0 + 8,9 resp. + 8,5 – 20,0 resp. – 24,8 14 (2021) F – F508del; RF – mutace s reziduální funkcí; MF – mutace s minimální funkcí; G – „gating“ mutace; CFQ-R – respirační doména dotazníku kvality života; Sw-Cl – koncentrace chloridů v potu; ns – nesignifikantní; ostatní zkratky viz text
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=