HLAVNÍ TÉMA Modulátorová léčba cystické fibrózy | 231 / Vnitř Lék. 2025;71(4):228-232 / VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ www.casopisvnitrnilekarstvi.cz praxe a rovněž výsledky in vitro laboratorních testů. Tento seznam aktuálně obsahuje 271 mutací a je k dispozici na webových stránkách (www.cff.org) americké Nadace pro cystickou fibrózu (Cystic Fibrosis Foundation; CFF). Za zmínku stojí uvedení relativně časté mutace třídy II, N1303K, na tomto seznamu. Léčivé přípravky modulátorové léčby Od roku 2012, kdy byl FDA i Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agancy; EMA) schválen ke klinickému požití první modulátor CFTR proteinu, IVA, komerčně KalydecoTM, dosáhly schválení další čtyři léčivé přípravky. Nutno však podotknout, že jsou značné rozdíly mezi přístupem FDA a EMA. FDA obecně schvaluje léčivé přípravky dříve, pro větší spektrum mutací a pro nižší věkové kategorie. Navíc léčivé přípravky s obsahem TEZ/IVA a ETI mají jiné komerční názvy ve Spojených státech amerických (USA) a jiné v Evropské unii (EU). Léčivý přípravek s obsahem ETI je v USA na trhu jako TrikaftaTM, kdežto v EU jako KaftrioTM s tím, že TrikaftaTM obsahuje dva druhy tablet (ranní dávka ETI a večerní dávka IVA), kdežto KaftrioTM obsahuje pouze jeden druh tablet (ETI) a večerní dávku IVA je nutno doplnit léčivým přípravkem KalydecoTM (IVA). Přehled léčivých přípravků s obsahem modulátorů CFTR proteinu je uveden v tabulce 3 (16–20). Jak v praxi přistupujeme k indikaci modulátorové léčby? U nemocných CF, nosičů alespoň jedné mutace F508del indikujeme léčbu ETI, u non-F508del nosičů gating mutací (v ČR prakticky pouze G551D) pak léčbu IVA. Kombinace LUM/IVA přichází v úvahu u dětských pacientů ve věku 1–2 roky (LUM/IVA je schválena podle FDA od 1 roku, ETI od 2 let). Pro kombinaci TEZ/IVA již v indikacích prakticky není místo. Výjimkou mohou být pacienti nasazení před schválením ETI, kteří preferují pokračovat v této léčbě (u heterozygotů F508del/mutace s reziduální funkcí má kombinace ETI jen malý přínos, viz tabulka 2), stejně tak pacienti s genotypem F508del/G551D mohou preferovat pokračování v monoterapii IVA. U nosičů non-F508del ETI-responzivních mutací lze žádat revizního lékaře o schválení úhrady kombinace ETI podle FDA (nad rámec EMA) s relativně dobrou šancí na úspěch (především mutace N1303K). Kombinace VTD v EU dosud není schválená ke klinickému použití. Kontraindikací léčby modulátory CFTR proteinu je nespolupráce pacienta a kuřáctví, léčba se ukončuje rovněž při závažných nežádoucích účincích, u těžké hepatopatie, po transplantaci plic a v případě, že není prokazatelný klinický benefit. Tato situace může nastat např. u nosičů výše zmíněné komplexní alely L467F-F508del, která může inhibovat účinek kombinace ETI. U jejích nosičů (pokud je druhá alela mutací s minimální funkcí) nedochází k poklesu chloridů v potu a klinické benefity je nutno posuzovat individuálně. Nežádoucí účinky zahrnují především neuropsychické projevy (bolesti hlavy, závratě, deprese), gastrointestinální projevy (bolesti břicha, průjmy), vzestup transamináz a exantémy. S výjimkou závažných hepatopatií jde však obvykle o obtíže přechodné a nebývají důvodem k přerušení léčby. Za nežádoucí účinek lze rovněž považovat zlepšení stavu výživy až do pásma obezity s rizikem rozvoje hypertenze, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidemie a z nich plynoucích kardiovaskulárních komplikací. Modulátory CFTR proteinu je nutno užívat spolu s potravinami s obsahem tuku. Současně je nutno vyhnout se potravinám a nápojům obsahujícím třezalku tečkovanou (inhibitor CYP3A) a grapefruit (induktor CYP3A) a další „hořké citrusy“ (pomelo, sevillské pomeranče). Z modulátorů je IVA senzitivním substrátem CYP3A a má tak řadu významných lékových interakcí. Vyvarovat se je třeba souběžného podávání induktorů CYP3A (např. rifampicin, karbamazepin a fenytoin) a rovněž silných inhibitorů CYP3A (např. klarithromycin, vorikonazol a itrakonazol). V případě středně silných inhibitorů CYP3A (např. flukonazol a verapamil) je nutné redukovat dávku IVA. LUM je silným induktorem CYP3A a není doporučeno podávat současně senzitivní substráty CYP3A. TEZ, ELX a VNZ jsou substrátem CYP3A, avšak méně senzitivním než IVA. D-IVA má molekulu analogickou IVA, avšak modifikovanou náhradou devíti atomů lehkého vodíku (protium) těžkým vodíkem (deuterium). Tato modifikace mění farmakokinetiku a umožňuje podávání pouze 1× denně (21, 22). Klinické benefity modulátorové léčby Vliv modulátorové léčby na bronchopulmonální onemocnění u CF je dobře dokumentován ze studií klinického hodnocení léků. V různé míře dochází ke zlepšení plicních funkcí, poklesu výskytu plicních exacerbací a zlepšení symptomového skóre respirační domény dotazníku kvality života. Další dokumentované účinky zahrnují pokles bakteriální nálože v dýchacích cestách (méně často i eradikaci infekce), zlepšení symptomů chronické rinosinusitidy a pokles potřeby transplantace plic. Klinické studie se naproti tomu méně věnovaly mimoplicním účinkům modulátorové léčby. Ze studií víme o poklesu koncentrace chloridů v potu (v případě HEMT) a rovněž zlepšení stavu výživy. Rozvinutou pankreatickou insuficienci, diabetes a mužskou neplodnost modulátorová léčba ovlivnit nedokáže. Naproti tomu se předpokládá zlepšení mírných forem pankreatické insuficience v dětství, hepatopatie a snížené kostní Tab. 3. Léčivé přípravky s obsahem modulátorů CFTR proteinu Účinná látka Léčivý přípravek Uvedení na trh Indikace (EU) Dávka pro dospělé IVA KalydecoTM 2012 G, R117H IVA 2 × 150 mg LUM/IVA OrkambiTM 2015 F/F LUM/IVA 2 × 400/250 mg TEZ/IVA SymdekoTM (USA) SymkeviTM (EU)* 2018 F/F, F/RF TEZ/IVA 100/150-0-0 mg IVA 0-0-150 mg* ETI TrikaftaTM (USA) KaftrioTM (EU)* 2019 (USA) 2020 (EU) F ETI 200/100/150-0-0 mg IVA 0-0-150 mg* VTD AlyftrekTM 2024 (USA) n.s. VTD 20/100/250-0-0 mg * léčivé přípravky SymkeviTM a KatrioTM jsou v EU podávány v kombinace k léčivým přípravkem KalydecoTM; G – „gating“ mutace; F – F508del; RF – mutace s reziduální funkcí; n.s – není schválen k použití v EU; ostatní zkratky viz text
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=