264 | VNITŘNÍ LÉKAŘSTVÍ / Vnitř Lék. 2026;72(4):262-266 / www.casopisvnitrnilekarstvi.cz FARMAKOLOGICKÝ PROFIL Osilodrostat 4-[(5R)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1, 2-c]imidazol-5-yl]-3-fluorobenzonitril (schéma 1) (14). Přípravek Isturisa obsahuje osilodrostat ve formě fosfátové soli (osilodrostat dihydrogenfosfát). Je vyráběn v tabletách o síle 1, 5 a 10 mg (13). Mechanismus účinku Osilodrostat inhibuje syntézu kortizolu. Je silným inhibitorem 11βhydroxylázy (CYP11B1), tedy enzymu, který katalyzuje poslední stupeň biosyntézy kortizolu v nadledvinách. Osilodrostat inhibuje dále 18hydroxylázu (CYP11B2), která vede k syntéze aldosteronu (Obr. 1) (12). Indikace a kontraindikace Přípravek Isturisa je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých pacientů. Jedinou známou kontraindikací je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku (13). Farmakokinetické vlastnosti Osilodrostat je vysoce rozpustná, vysoce permeabilní látka (BCS třída 1). Rychle se vstřebává (tmax ~1 h) a absorpce po perorálním podání je u lidí téměř úplná. Rovnovážného stavu je dosaženo do druhého dne. Podání společně s jídlem nemá vliv na absorpci v klinicky významném rozsahu. V klinických studiích nebyla pozorována relevantní akumulace. Akumulační poměr pro rozmezí dávek 2 až 30 mg byl odhadnut na 1,3 (12). Ve studii typu ADME (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování) u zdravých dobrovolníků bylo po podání jedné 50 mg dávky osilodrostatu zjištěno, že nejpodstatnější způsob clearance osilodrostatu je metabolismus, jelikož ~80 % z podané dávky bylo vyloučeno ve formě metabolitů. Poločas eliminace osilodrostatu je přibližně 4 hodiny. Ve studii ADME byla většina (91 %) dávky osilodrostatu vyloučena močí, pouze malé množství (1,6 %) bylo vyloučeno stolicí. Nízké procento dávky vyloučené močí ve formě nezměněného osilodrostatu potvrzuje, že metabolismus je hlavní způsob clearance osilodrostatu. Věk nebo pohlaví nemají významný vliv na expozici osilodrostatu u dospělých pacientů (13, 15). Klinické zkušenosti Klinické hodnocení účinnosti a bezpečnosti osilodrostatu sledoval program klinických studií fází I–IV LINC. Studie LINC 1–4 prokázaly, že osilodrostat je účinný v normalizaci koncentrace volného kortizolu v moči za 24 hodin (24h UFC, Urinary Free Cortisol) u většiny léčených pacientů a má příznivý bezpečnostní profil. Probíhající/plánované studie LINC 5–7 sledují dlouhodobou účinnost a bezpečnost osilodrostatu. Studie LINC 3 Klíčová studie LINC 3 (NCT02180217) byla prospektivní multicentrická otevřená studie fáze III, do níž byli zařazeni pacienti ve věku 18–75 let s potvrzenou perzistující nebo recidivující Cushingovou chorobou s mUFC (průměrnou hodnotou volného kortizolu v moči získanou ze 17-hydroxypregnenolon HSD3B2 CZP21A2 CYP11B1 17-hydroxyprogesteron 11-deoxykortizol kortizol osilodrostat CYP17 CYP17 HSD3B2 SULT2A1 DHEA DHEAS androstendion CYP17 CYP17 cholesterol pregnenolon progesteron 11–deoxykortikosteron kortikosteron osilodrostat osilodrostat aldosteron CYP21A2 CYP11B2 CYP11B2 HSD3B2 StAR CYP11A1 Obr. 1. Místo působení osilodrostatu v procesu adrenální steroidogeneze; podle (12) CYP11A1 – enzym štěpící postranní řetězec cholesterolu; CYP11B1 – 11ß-hydroxyláza; CYP11B2 – aldosteron syntáza (18-hydroxyláza); CYP17 – steroidní 17α-hydroxyláza/17,20-lyáza; CYP21A2 – 21-hydroxyláza; DHEA(S) – dehydroepiandrosteron (sulfát); HSD3B2 – 3β-hydroxysteroid-dehydrogenáza-/δ(5)-δ(4)-izomeráza; StAR – steroidogenní akutní regulační protein; SULT2A1 – sulfotransferáza N F N C N Schéma 1. Chemická struktura osilodrostatu podle (14)
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=