Vnitr Lek 2006, 52(6):619-627

Ubikvitiny, proteazomy, sumoylace a použití dnes a zítra v terapii nádorů i jiných chorob II. Sumoylace a neddylace jako posttranslační modifikace proteinů podobné ubikvitinylaci a jejich význam

O. Fuchs1,*, R. Neuwirtová2
1 Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha, ředitel prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.
2 I. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc.

Posttranslační modifikace proteinů jsou účinnými nástroji, které buňky používají k určení funkce proteinů. Modifikátory proteinů podobné ubikvitinu (Ubl, "ubiquitin-like") jsou posttranslačně připojeny k proteinům enzymatickými reakcemi, které jsou podobné jako při připojení ubikvitinu. Mezi nejvíce pozoruhodné Ubl patří rodina proteinů SUMO ("small ubiquitin-related modifier"). Sumoylace je připojení SUMO k cílovému proteinu kovalentní vazbou. Neddylace je proces, který připojí polypeptid Nedd8 k určitým lyzinovým zbytkům cullinů. Culliny jsou rodina proteinů, která je složkou ubikvitinligázových komplexů pro polyubikvitinylaci a následnou degradaci řady buněčných proteinů v proteazomech. Přes podobnost ve struktuře a enzymatických reakcích Ubl mají jiné funkce než ubikvitin. Na rozdíl od polyubikvitinylace, která označuje proteiny pro degradaci v proteazomech, spočívají biologické důsledky sumoylace ve zvýšení stability proteinu. Dále sumoylace pomáhá transportu proteinu z cytoplazmy do jádra buňky, reguluje transkripční aktivity proteinu a ovlivňuje vazbu proteinu k jiným proteinům. Neddylace má důležitou úlohu v regulaci buněčného cyklu, v přenosu signálu, diferenciaci buněk a také v opravě DNA. Nedávné studie ukázaly na význam sumoylace a neddylace řady proteinů v důležitých chorobách (neurodegenerativní choroby, akutní promyelocytární leukemie, diabetes mellitus 1. typu a další onemocnění). Regulace těchto posttranslačních modifikací může poskytnout nové cíle pro terapeutické ovlivnění u řady onemocnění.

Klíčová slova: modifikátory proteinů podobné ubikvitinu; SUMO; Nedd8; sumoylace; neddylace

Ubiquitins, proteasomes, sumoylation and application today and in future for cancer and other diseases therapy II. Sumoylation and neddylation as posttranslational modifications of proteins and their significance

Posttranslational protein modifications are effective devices that cells use to control the functions of proteins. Ubiquitin-like protein modifiers (Ubls) are posttranslationally attached to proteins by enzymatic reactions that are similar to ubiquitin conjugation. SUMO (small ubiquitin-related modifier) family proteins are the most intriguing Ubls. Sumoylation is the covalent attachment of SUMO to target proteins. Neddylation is the process that conjugates the ubiquitin-like polypeptide Nedd8 to the conserved lysines of cullins. Cullin family proteins organize ubiquitin ligase complexes to target numerous cellular proteins for polyubiquitinylation and subsequent proteasomal degradation. Despite the similarities in their structure and in enzymatic reactions Ubls and ubiquitin have distinct functions. In contrast with polyubiquitinylation that targets modified proteins to proteasome degradation, the biological consequences of sumoylation include the increase of protein stability. Sumoylation also helps in the protein transport from the cytoplasm to nucleus of cells, regulates transcriptional activities of proteins and mediates the binding of the protein to other proteins. Neddylation has importance for cell cycle control, signal transmission, cell differentiation and DNA repair. Recent studies linked sumoylation and neddylation of several proteins to important diseases (neurodegenerative diseases, acute promyelocytic leukemia, type I diabetes and other disorders). The regulation of these postranslational modifications may provide new targets for therapeutic intervention in several human diseases.

Keywords: ubiquitin-like protein modifiers; SUMO; Nedd8; sumoylation; neddylation

Vloženo: 9. prosinec 2005; Přijato: 26. leden 2006; Zveřejněno: 1. červen 2006  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Fuchs O, Neuwirtová R. Ubikvitiny, proteazomy, sumoylace a použití dnes a zítra v terapii nádorů i jiných chorob II. Sumoylace a neddylace jako posttranslační modifikace proteinů podobné ubikvitinylaci a jejich význam. Vnitr Lek. 2006;52(6):619-627.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Matunis MJ, Coutavas E, Blobel G. A novel ubiquitin-like modification modulates the partitioning of the Ran-GTPase-activating protein RanGAP1 between the cytosol and the nuclear pore complex. J Cell Biol 1996; 135: 1457-1470. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Mahajan R, Delphin C, Guan T et al. A small-ubiquitin related polypeptide involved in targeting Ran-GAP1 to nuclear pore complex protein RanBP2. Cell 1997; 88: 97-107. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Boddy MN, Howe K, Etkin LD et al. PIC1, a novel ubiquitin-like protein which interacts with the PML component of multiprotein complex that is disrupted in acute promyelocytic leukaemia. Oncogene 1996; 13: 971-982. Přejít na PubMed...
    4. Okura T, Gong L, Kamitani T et al. Protection against Fas/APO-1 and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin. J Immunol 1966; 157: 4277-4281. Přejít k původnímu zdroji...
    5. Mannen H, Tseng HM, Cho CL et al. Cloning and expression of human homolog HSMT3 to yeast SMT3 suppressor of MIF2 mutations in a centromere protein gene. Biochem Biophys Res Commun 1966; 222: 178-180. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Shen Z, Pardington-Purtymun PE, Comeaux JC et al. UBL1, a human ubiquitin-like protein associating with human RAD51/RAD52 proteins. Genomics 1966; 36: 271-279. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Dohmen RJ. SUMO protein modification. Biochim Biophys Acta 2004; 1695: 113-131. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Hilgarth RS, Murphy LA, Skaggs HS et al. Regulation and function of SUMO modification. J Biol Chem 2004; 279: 53899-53902. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Kumar S, Yoshida Y, Noda M. Cloning of a cDNA which encodes a novel ubiquitin-like protein. Biochem Biophys Res Commun 1993; 195: 393-399. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Kamitani T, Kito K, Nguyen HP et al. Characterization of NEDD8, a developmentally down-regulated ubiquitin-like protein. J Biol Chem 1997; 272: 28557-28562. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Saitoh H, Hinchey J. Functional heterogeneity of small ubiquitin-related protein modifiers SUMO-1 versus SUMO-2/3. J Biol Chem 2000; 275: 6252-6258. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Dohmen RJ. SUMO protein modification. Biochim Biophys Acta 2004; 1695: 113-131. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Azuma Y, Arnaoutov A, Dasso M. SUMO-2/3 regulates topoisomerase II in mitosis. J Cell Biol 2003; 163: 477-487. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Bohren KM, Nadkarni V, Song JH et al. A M55V polymorphism in a novel SUMO gene (SUMO-4) differentially activates heat shock transcription factors and is associated with susceptibility to type I diabetes mellitus. J Biol Chem 2004; 279: 27233-27238. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Guo D, Li M, Zhang Y et al. A functional variant of SUMO-4, a new IκBα moldifier, is associated with type 1 diabetes. Nat Genet 2004; 36: 837-841. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Owerbach D, Pina L, Gabbay KH. A 212-kb region on chromosome 6q25 containing TAB2 gene is associated with susceptibility to type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1890-1893. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Li M, Guo D, Isales CM et al. SUMO wrestling with type 1 diabetes. J Mol Med 2005; 83: 504-513. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Johnson ES. Protein modification by SUMO. Annu Rev Biochem 2004; 73: 355-382. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Schwartz DC, Hochstrasser M. A superfamily of protein tags: ubiquitin, SUMO and related modifiers. Trends Biochem Sci 2003; 28: 321-328. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Gill G. SUMO and ubiquitin in the nucleus: different functions, similar mechanisms? Genes Dev 2004; 18: 2046-2059. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Hay RT. SUMO: a history of modification. Mol Cell 2005; 18: 1-12. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Melchior F, Schergaut M., Pichler A. SUMO: ligases, isopeptidases and nuclear pores. Trends Biochem Sci 2003; 28: 612-616. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Desterro JM, Thomson J, Hay RT. Ubch9 conjugates SUMO but not ubiquitin. FEBS Lett 1997; 417: 297-300. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Kahyo T, Nishida T, Yasuda H. Involvement of PIAS1 in the sumoylation of tumor suppressor p53. Mol Cell 2001; 8: 713-718. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Sachdev S, Bruhn L, Sieber H et al. PIASy, a nuclear matrix-associated SUMO E3 ligase, represses LEF1 activity by sequestration into nuclear bodies. Genes Dev 2001; 15: 3088-3103. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Pichler A, Gast A, Seeler JS et al. The nucleoporin Ran BP2 has SUMO1 E3 ligase activity. Cell 2002; 108: 109-120. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Pichler A, Knipscheer P, Saitoh H et al. The Ran-BP2 SUMO E3 ligase is neither HECT- nor RING- type. Nat Struct Mol Biol 2004; 11: 984-991. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    28. Kagey MH, Melhuish TA, Powers SE et al. Multiple activities contribute to Pc2 E3 function. EMBO J 2005; 24: 108-119. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Verger A, Perdomo J, Crossley M. Modification with SUMO. A role in transcriptional regulation. EMBO Rep 2003; 48: 137-142. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    30. Hay RT. Protein modification by SUMO. Trends Biochem Sci 2001; 26: 332-333. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Kim KI, Baek SH, Chung CH. Versatile protein tag, SUMO: its enzymology and biological function. J Cell Physiol 2002; 191: 257-268. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Xu Z, Au SWN. Mapping residues of SUMO precursors essential in differential maturation by SUMO-specific protease, SENP1. Biochem J 2005; 386: 325-330. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Stewart M. Nuclear trafficking. Science 2003; 302: 1513-1514. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Fahrenkrog B, Köser J, Aebi U. The nuclear pore complex: a jack of all trades? Trends Biochem Sci 2004; 29: 175-182. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Lee SJ, Matsuura Y, Man Liu S et al. Structural basis for nuclear import complex dissociation by RanGTP. Nature 2005; 435: 693-696. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Rajan S, Plant LD, Rabin ML et al. Sumoylation silences the plasma membrane leak K+ channel K2p1. Cell 2005; 121: 37-47. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Gill G. Post-translational modification by the small ubiquitin-related modifier SUMO has big effects on transcription factor activity.Curr Opin Genet Dev 2003; 13: 108-113. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Verger A, Perdomo J, Crossley M. Modification with SUMO. A role in transcriptional regulation. EMBO Rep 2003; 48: 137-142. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Gill G. Something about SUMO inhibits transcription. Curr Opin Genet Dev 2005; 15: 1-6. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Hilgarth RS, Murphy LA, Skaggs HS et al. Regulation and function of SUMO modification. J Biol Chem 2004; 279: 53899-53902. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    41. Yamamoto H, Ihara M, Matsuura Y et al. Sumoylation is involved in β-catenin-dependent activation of Tcf-4. EMBO J 2003; 22: 2047-2059. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Gomez-del Arco P, Koipally J, Georgopoulos K. Ikaros SUMOylation: switching out of repression. Mol Cell Biol 2005; 25: 2688-2697. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Girdwood D, Bumpass D, Vaughan OA et al. P300 transcriptional repression is mediated by SUMO modification. Mol Cell 2003; 11: 1043-1054. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. David G, Neptune MA, DePinho RA. SUMO-1 modification of histone deacetylase 1 (HDAC 1) modulates its biological activities. J Biol Chem 2002; 277: 23658-23663. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    45. Zhang Y. Transcriptional regulation by histone ubiquitination and deubiquitination. Genes Dev 2003; 17: 2733-2740. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    46. Nathan D, Sterner DE, Berger SL. Histone modifications: Now summoning sumoylation. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13118-13120. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    47. Shiio Y, Eisenman RN. Histone sumoylation is associated with transcriptional repression. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 13225-13230. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    48. Hoege C, Pfander B, Moldavan GL et al. RAD6-dependent DNA repair is linked to modification of PCNA by ubiquitin and SUMO. Nature 2002; 419: 135-141. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Stelter P, Ulrich HD. Control of spontaneous and damage-induced mutagenesis by SUMO and ubiquitin conjugation. Nature 2003; 425: 188-191. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    50. Papouli E, Chen S, Davies AA et al. Crosstalk between SUMO and ubiquitin on PCNA is mediated by recruitment of the helicase Srs2p. Mol Cell 2005; 19: 123-133. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    51. Nevels M, Brune W, Shenk T. Sumoylation of the human cytomegalovirus 72-kilodalton IE1 protein facilitates expression of the 86-kilodalton IE2 protein and promotes viral replication. J Virol 2004; 78: 7803-7812. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    52. Gravel A, Don V, Cloutier N et al. Characterization of human herpesvirus 6 variant B immediate-early 1 protein modifications by small ubiquitin-related modifiers. J Gen Virol 2004; 85: 1319-1328. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    53. Gurer C, Berthoux L, Luban J. Covalent modification of human immunodeficiency virus type 1 p6 by SUMO-1. J Virol 2005; 79: 910-917. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    54. Glotzer JB, Saltik M, Chiocca S et al. Activation of heat-shock response by an adenovirus is essential for virus replication. Nature 2000; 407: 207-211. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    55. Colombo R, Boggio R, Seiser C et al. The adenovirus protein Gam1 interferes with sumoylation of histone deacetylase 1. EMBO Rep 2002; 3: 1062-1068. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    56. Boggio R, Colombo R, Hay RT et al. A mechanism for inhibiting the SUMO pathway. Mol Cell 2004; 16: 549-561. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    57. Steffan JS, Agrawal N, Pallos J et al. SUMO modification of Huntingtin and Huntington's disease pathology. Science 2004; 304: 100-104. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    58. Ueda H, Goto J, Hashida J et al. Enhanced SUMOylation in polyglutamine diseases. Biochem Biophys Res Commun 2002; 293: 307-313. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    59. Chan HY, Warrick JM, Andriola I et al. Genetic modulation of polyglutamine toxicity by protein conjugation pathways in Drosophila. Hum Mol Genet 2002; 11: 2895-2904. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    60. Poutney DL, Huang Y, Burns RJ et al. SUMO-1 marks the nuclear inclusions in familial neuronal intranuclear inclusion disease. Exp Neurol 2003; 184: 436-446. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    61. Li Z, Wang H, Wang S et al. Positive and negative regulation of APP amyloidogenesis by sumoylation. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 259-264. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    62. Kamitani T, Kito K, Nguyen HP et al. Identification of three major sentinization sites in PML. J Biol Chem 1998; 273: 26675-26682. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    63. Duprez E, Saurin AJ, Desterro JM et al. SUMO-1 modification of the acute promyelocytic leukaemia protein PML: implications for nuclear localisation. J Cell Sci 1999; 112: 381-393. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    64. Zhong S, Muller S, Ronchetti S et al. Role of SUMO-1 modified PML in nuclear body formation. Blood 2000; 95: 2748-2753. Přejít k původnímu zdroji...
    65. Müller S, Matunis MJ, Dejean A. Conjugation with the ubiquitin-related modifier SUMO-1 regulates the partitioning of PML within the nucleus. EMBO J 1998; 17: 61-70. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    66. Osaka F, Kawasaki H, Aida N et al. A new NEDD8-ligating system for cullin 4A. Genes Dev 1998; 12: 2263-2268. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    67. Morimoto M, Nishida T, Nagayama Y et al. Nedd8-modification of Cul1 is promoted by Roc1 as a Nedd8-E3 ligase and regulates its stability. Biochem Biophys Res Commun 2003; 301: 392-398. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    68. Pan ZQ, Kentis A, Dias DC et al. Nedd8 on cullin: building an expressway to protein destruction. Oncogene 2004; 23: 1985-1997. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    69. Regulation of cullin-based ubiquitin ligases by the Nedd8/RUB ubiquitin-like proteins. Semin Cell Dev Biol 2004; 15: 221-229.
    70. Wei N, Deng XW. The COP9 signalosome. Annu Rev Cell Dev Biol 2003; 19: 261-286. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    71. Schwechheimer C. The COP9 signalosome (CSN): an evolutionary conserved proteolysis regulator in eukaryotic development. Biochim Biophys Acta 2004; 1695: 45-54. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    72. Min KW, Kwon MJ, Park HS et al. CAND1 enhances deneddylation of CUL1 by COP9 signalosome. Biochem Biopys Res Commun 2005; 334: 867-874. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    73. Ohh M, Kim WZ, Moslehi JJ et al. An intact NEDD8 pathway is required for cullin-dependent ubiquitylation in mammalian cells. EMBO Rep 2002; 3: 177-182. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    74. Guardavaccoro D, Pagano M. Oncogenic aberrations of cullin-dependent ubiquitin ligases. Oncogene 2004; 23: 2037-2049. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    75. Ang XL, Harper JW. SCF-mediated protein degradation and cell cycle control. Oncogene 2005; 24: 2860-2870. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    76. Busino L, Chiesa M, Draetta GF et al. Cdc25A phosphatase: combinatorial phosphorylation, ubiquitylation and proteolysis. Oncogene 2004; 23: 2050-2056. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    77. Fuchs O, Neuwirtová R. Ubikvitiny, proteazomy, sumoylace a použití dnes a zítra v terapii nádorů i jiných chorob I. Ubikvitin-proteazomový systém a transkripční faktor NF-κB. Vnitř Lék 2006; 52(4): 371-378. Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.