Vnitr Lek 2012, 58(6):439-447

Poruchy hemostázy u sepse

J. Novotný*, M. Penka
Oddělení klinické hematologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

Imunita a hemostáza představují vzájemně úzce provázané systémy, kdy při aktivaci imunity dochází i k aktivaci hemostázy a vice versa. Je to patrné zvláště u polytraumat, zánětů, šokových stavů a jiných etiologií aktivací obou dějů. Nejvýznamnějším aktivátorem zánětu i hemostázy je sepse. U sepse lze zaznamenat mohutnou stimulaci zánětlivé odpovědi v důsledku uvolňování mnoha cytokinů a prozánětlivých molekul, což může vést až obrazu systémového zánětlivého syndromu - SIRS (systemic inflammatory response syndrome). Uvolnění a exprese řady prozánětlivých molekul má za následek prokoagulační děje ve smyslu snížení (downregulace) antikoagulačních receptorů v podobě trombomodulinu a endoteliálního receptoru pro protein C na povrchu intaktních endotelií a stimulaci uvolňování tkáňového aktivátoru plazminogenu následným přesmykem k liberaci PAI-1 (plazminogen aktivátor inhibitoru-1). Oba děje způsobují snížení aktivace proteinu C a depresi fibrinolýzy. Zároveň následuje konzumpce koagulačních faktorů, inhibitorů (antitrombin, protein C, tissue factor pathway inhibitor), destiček a mikroangiopatická hemolýza s projevy diseminované intravaskulární koagulace. Diagnóza syndromu diseminované intravaskulární koagulace není sjednocena. Exprese tkáňového faktoru na povrchu monocytů i endotelu nadále umocňuje tento "circulus vitiosus". Dalším zesilováním těchto dějů dochází k poruše mikrocirkulace až k obrazu MOF/MODS (multiorgan failure/multiorgan dysfunction syndrome). Z terapeutického hlediska je mimo léčbu základního onemocnění, stabilizaci oběhu a dýchání, glykemickou kontrolu apod. důležité snažit se o blokádu nežádoucí aktivace zánětu i hemostázy. V minulosti byly podávány minidávky heparinu, názory na tuto terapii nejsou jednotné. V současnosti probíhají terapeutické pokusy s vysokými dávkami přirozených, někdy rekombinantních inhibitorů (antitrombin, drotrecogin α activated, rekombinantní humánní aktivovaný PC, rhTFPI). Dosud nebyl přes velkou snahu prokázán jednoznačný benefit podávání těchto látek, a rekombinantní humánní aktivovaný protein C byl dokonce firmou Eli Lilly stažen z trhu.

Klíčová slova: sepse; SIRS; systém proteinu C; diseminovaná intravaskulární koagulace; rekombinantní humánní aktivovaný PC; drotrecogin α activated

Disturbances of hemostasis in sepsis

Immune system and hemostasis are closely bound together. When one of these systems is activated, another is set in motion too. This is especially noticeable in polytraumas, inflammation, shocks etc. The most important activator of immune system and hemostasis is sepsis. In sepsis there is a vigorous stimulation of immune response because of a liberation of a lot of cytokines and proinflammatory molecules. This may lead to an extrem picture of systemic inflammatory response syndrome. In systemic inflammatory response syndrome a downregulation of thrombomodulin and endothelial protein C receptor on the surface of intact endothel may be detected and there is an upregulation of release of the tissue-type plasminogen activator with a switch to plasminogen activator inhibitor 1 release. There is lowering of activated protein C and fibrinolytic activation followed by fibrinolytic inhibition in septic patients. Consequently we can see consumption of coagulation factors, inhibitors (antithrombin, protein C, and tissue factor pathway inhibitor), microangiopatic hemolysis and thrombocytopenia with a picture of disseminated intravascular coagulation in these patients. The diagnosis of disseminated intravascular coagulation is not uniforme in the literature. Expression of tissue factor on monocytes and endothelium may aggravate this "circulus vitiosus" with serious microcirculatory failure in sense of MOF/MODS (mutliorgan failure/multiorgan dysfunction syndrome). The first steps in the therapy of sepsis represent the treatment of cause of sepsis, vigorous hydratation and maintenance of circulation and pulmonary function, glycemic control etc, the prevention and blocking of the undesirable activation of hemostasis and inflammation being equally important. The treatment with minidoses of heparin was implemented in the past and the question, if this therapy is indicated is not answered yet. The clinical studies of the suitability of the treatment with natural inhibitors of hemostasis (antithrombin, recombinant human activated PC or drotrecogin α activated, rhTFPI) were evaluated in the past and are still under way recently. The unequivocal contribution of these therapies was not proven and recombinant human activated PC was even pulled from the worldvide market.

Keywords: sepsis; SIRS; protein C system; disseminated intravascular coagulation; recombinant human activated protein C; drotrecogin α activated

Vloženo: 4. leden 2011; Přijato: 25. leden 2012; Zveřejněno: 1. červen 2012  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Novotný J, Penka M. Poruchy hemostázy u sepse. Vnitr Lek. 2012;58(6):439-447.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Dhainaut JF, Shorr AF, Macias WL et al. Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis: relationship with mortality and organ failure. Crit Care Med 2005; 33: 341-348. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF et al. Efficacy and safety of recombinant activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: 699-710. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Niessen F, Schaffner F, Furlan-Freguia C et al. Dendritic cell PAR1-S1P3 signalling couples coagulation and inflammation. Nature 2008; 452: 654-658. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Esmon CT. The interactions between inflammation and coagulation. Br J Haematol 2005; 131: 417-430. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Levi M, Lowenberg E, Meijers JC. Recombinant anticoagulant factors for adjutant treatment of sepsis. Semin Thromb Hemost 2010; 36: 550-557. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Diehl JL, Borgel D. Sepsis and coagulation. Curr Opin Crit Care 2005; 11: 454-460. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Knoebl P. Blood coagulation disorders in septic patients. Wien Med Wochenschr 2010; 160: 129-138. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Levi M. The coagulant response in sepsis and inflammation. Hamostaseologie 2010; 30: 14-16. Přejít k původnímu zdroji...
    9. Petäjä J. Inflammation and coagulation. An overview. Tromb Res 2011; 15 (Suppl 2): S34-S37. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Leon LR, Helwig BG. Role of endotoxin and cytokines in the systemic inflammatory response to heat injury. Front Biosci 2010; 2: 910-938. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    11. Burdette SD, Pario MA, Kaplan LJ et al. Systemic Inflammatory Response Syndrome. 2010 [online]. Available from: https://www.emedicine.medscape.com./crit.care.
    12. Wang H, Ma S. The cytokine storm and factors determining the sequence and severity of organ dysfunction in MODS. Am J Emerg Med 2008; 26: 711-715. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Cambien B, Wagner DD. A new role in hemostasis for the adhesion receptor P-selectin. Trends Mol Med 2004; 10: 179-186. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. Ait-Oufella H, Lehoux S, Guidet B et al. The endothelium: physiological functions and role in microcirculatory failure during severe sepsis. Intensive Care Med 2010; 36: 1286-1298. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Silasi-Mansat R, Zhu H, Popescu NI et al. Complement inhibition decreases the procoagulant response and confers organ protection in a baboon model of Escherichia coli sepsis. Blood 2010; 116: 1002-1010. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Davis AE 3rd, Lu F, Mejia P. C1 inhibitor, a multi-functional serin protease inhibitor. Thromb Haemost 2010; 104: 886-893. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Anas AA, Wiersinga WJ, de Vos AF et al. Recent insights into the pathogenesis of bacterial sepsis. Neth J Med 2010; 68: 147-152.
    18. Wada H, Gabazza EC, Asakura H et al. Comparison of diagnostic criteria for DIC: diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Hemostasis and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC. Am J Hematol 2003; 74: 17-22. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation. Br J Haematol 2004; 124: 567-576. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Gris JC, Faillie LJ, Cochery-Nouvellon E et al. ISTH overt intravascular coagulation score in patients with septic shock: automated immunoturbidimetric solubile fibrin assay vs. D-dimer assay. J Thromb Haemost 2011; 9: 1252-1255. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation: a review of etiology, pathophysiology, diagnosis, and management: guidelines for care. Clin Appl Thromb Hemost 2002; 8: 1-31. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Toh CH, Samis J, Downey C et al. Biphasic transmittance waveform in the APTT coagulation assay is due to the formation of a Ca(++)-dependent complex of CRP with VLD lipoprotein and is a novel marker of impeding DIC. Blood 2002; 100: 2522-2529. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Gando S. Disseminated intravascular coagulation in trauma patients. Semin Thromb Hemost 2001; 27: 585-592. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    24. Madoiwa S, Tanaka H, Nagahama Y et al. Degradation of cross-linked fibrin by leukocyte elastase as alternative pathway for plasmin-mediated fibrinolysis in sepsis-induced DIC. Thromb Res 2011; 127: 349-355. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    25. Levi M, Toh CH, Thachil J et al. Guidelines for the diagnosis and management of DIC. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009; 145: 24-33. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    26. Schöchl H, Solomon C, Schulz A et al. Thromboelastometry (TEM) findings in DIC in a pig model of endotoxinemia. Mol Med 2011; 17: 266-272. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    27. Durila M, Bureš J, Pelichovská M et al. Hypocoagulation state in severe systemic inflammatory response syndrome/sepsis is consistent with endogenous heparinoid effect as detected by TEG. Anaesth Intensive Care 2011; 39: 508-509.
    28. Kienast J, Juers M, Wiedermann CJ et al. Treatments effects of high-dose antithrombin without concomitant heparin in patients with severe sepsis with or without disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2005; 4: 90-97. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    29. Hirsh J, Guyatt G, Albers GW et al. Executive summary: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl 6): 71S-109S. Přejít k původnímu zdroji...
    30. Joyce DE, Nelson DR, Grinnell BW. Leukocyte and endothelial cell interaction in sepsis: relevance of the protein C pathway. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl 5): S280-S286. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    31. Levi M. Activated protein C in sepsis: a critical review. Curr Opin Hematol 2008; 15: 481-486. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    32. Rezaie AR. Regulation of the protein C anticoagulant and antiinflammatory pathways. Curr Med Chem 2010; 17: 2059-2069. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    33. Levi M, van der Poll T, Büller HR. Bidirectional relation between inflammation and coagulation. Circulation 2004; 109: 2698-2704. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    34. Weiler H. Regulation of inflammation by the protein C system. Crit Care Med 2010; 38 (Suppl 2): S18-S25. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    35. Schouten M, van't Veer C, Levi M et al. Endogenous protein C inhibits activation of coagulation and transiently lowers bacterial outgrowth in murine Escherichia coli peritonitis. J Thromb Haemost 2011; 9: 1072-1075. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    36. Camporota L, Wyncoll D. Practical aspects of treatment with drotrecogin alfa (activated). Crit Care 2007; 11 (Suppl 5): S7. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    37. Liaw PC, Esmon CT, Kahnamoui R et al. Patients with severe sepsis vary markedly in their ability to generate activated protein C. Blood 2004; 104: 3958-3964. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    38. Warren BL, Eid A, Singer P et al. Caring for the critically ill patient. High-dose antithrombin III in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 286: 1869-1878. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    39. Gårlund B. Activated protein C (Xigris) treatment in sepsis: a drug in trouble. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 907-910. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    40. Hecksher CH, Lacerda HR, Maciel MA. Characteristics and outcomes of patients treated with drotrecogin alfa activated and other interventions of the "Surviving Sepsis" campaign in clinical practice. Revista Brasieila de Terapia Intensive 2008; 20: 135-143. Přejít k původnímu zdroji...
    41. Vincent JL, Bernard GR, Beale R et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005; 33: 2266-2277. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    42. Abraham E, Laterre PF, Garg R et al. Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. N Engl J Med 2005; 353: 1332-1341. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    43. Short MA, Schlichting D, Qualy RL. From bench to bedside: a review of the clinical trial development plan of drotrecogin alfa (activated). Curr Med Res Opin 2006; 22: 2525-2540. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    44. Kula R, Chylek V, Szturz P et al. A response to infection in patients with severe sepsis - do we need a "stage-directed therapy concept"? Bratisl Lék Listy 2009; 110: 459-464. Přejít na PubMed...
    45. Muriová K, Maláska J, Otevřel F et al. Myokardiální dysfunkce v sepsi - charakteristika a patogenetické mechanizmy. Vnitř Lék 2010; 56: 220-225. Přejít na PubMed...
    46. Maláska J, Slezák M, Muriová K et al. Myokardiální dysfunkce v sepsi - diagnostika a terapie. Vnitř Lék 2010; 56: 226-232. Přejít na PubMed...
    47. Navrátil M, Tomíška M, Kořístek Z et al. Sepse a septický šok u onkologických a imunokompromitovaných pacientů - diagnostika, terapie. Vnitř Lék 2010; 56: 557-569. Přejít na PubMed...
    48. Shorr AF, Nelson DR, Wyncoll DL et al. Protein C: a potential biomarker in severe sepsis and a possible tool for monitoring treatment with drotrecogin alfa (activated). Crit Care 2008; 12: R45. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    49. Macias WL, Nelson DR. Severe protein C deficiently predicts early death in severe sepsis. Crit Care Med 2004; 32 (Suppl 5): S223-S228. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    50. Knaus WA, Draper EA, Wagner DP et al. APACHE II: a severity of disease classification system. Crit Care Med 1985; 10: 818-829. Přejít k původnímu zdroji...
    51. Riou Franca L, Launois R, Le Lay K et al. Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis with multiple organ failure. Int J Technol Assess Health Care 2006; 22: 101-108. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    52. Levi M, Levy M, Williams MD et al. Prophylactic heparin in patients with severe sepsis treated with drotrecogin alfa (activated). Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 483-490. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    53. Lowes R. Sepsis drug Xigris pulled from worldwide market. Medscape Medical News [online]. Available from: https://www.medscape.com/viewarticle/752169.
    54. Schellongowski P, Bauer P, Holzinger U et al. Treatment of adult with sepsis-induced coagulopathy and purpura fulminans using a plasma-derived protein C concentrate (Ceprotin). Vox Sang 2006; 90: 294-301. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    55. Abraham E, Reinhart K, Opal S et al. Efficacy and safety of tifacogin (recombinant tissue factor pathway inhibitor) in severe sepsis: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 238-247. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    56. Schuster DP, Metzler M, Opal S et al. Recombinant platelet-activating factor acetylhydrolase to prevent acute respiratory distress syndrome and mortality in severe sepsis: phase IIb, multicenter, randomized, placebo-controlled, clinical trial. Crit Care Med 2003; 31: 1612-1619. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    57. Grypioti AD, Mykoniatis M, Demopoulos CA et al. Recombinant PAF-acetylhydrolase attenuates paracetamol-induced liver oxidative stress, injury and regeneration. Digest Dis Sci 2007; 52: 192-199. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    58. Mosnier LO, Gale AJ, Yegneswaran S et al. Activated protein C variants with normal cytoprotective but reduced anticoagulant activity. Blood 2004; 104: 1740-1744. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    59. Saito H, Maruyama I, Shimazaki S et al. Efficacy and safety of recombinant soluble thrombomodulin (ART-123) in DIC: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost 2007; 5: 31-41. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    60. Nakamura M, Oda S, Sadahiro T et al. Treatment of severe sepsis and septic shock by CHDF using a PMMA membrane hemofilter as a cytokine modulator. Contrib Nephrol 2010; 166: 73-82. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    61. Deasy A, Read RC. Genetic variations in pro-inflammatory cytokines and meningococcal sepsis. Curr Opin Infect Dis 2010; 23: 255-258. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    62. Chylek V, Kula R, Holub M et al. Anticytokine therapy in sepsis and why it fails. Klin Mikrobiol Infekc Lek 2008; 14: 209-212. Přejít na PubMed...
    63. Leone M, Textoris J, Michel F et al. Emerging drugs in sepsis. Expert Opin Emerg Drugs 2010; 15: 41-52. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.