Vnitr Lek 2014, 60(4):389-395

Praktické otázky léčby novými antitrombotiky

Jan Vojáček
I. interní kardioangiologická klinika LF UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Pavel Červinka, Ph.D.

Nová perorální antitrombotika prokázala v poslední době výrazně lepší prevenci trombotických komplikací u nemocných v řadě klinických situací, jako je fibrilace síní, tromboembolická nemoc nebo akutní koronární syndromy. Na trh byla uvedena jak nová perorální antikoagulancia (NPA) - dabigatran, rivaroxaban a apixaban, tak nové účinné protidestičkové léky - tikagrelor a prasugrel. Jejich uvedení bylo podpořeno pozitivními výsledky pilotních studií: RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, PLATO a TIMI 38 TRITON a později i rychle získávanými klinickými zkušenostmi. NPA ve svých studiích potvrdily noninferioritu ve výskytu mozkové cévní příhody nebo systémové embolizace, apixaban a dabigatran 150 mg 2krát denně prokázaly superioritu. Rovněž všechny 3 molekuly byly noninferiorní ve výskytu závažného krvácení, přičemž apixaban a dabigatran 110 mg 2krát denně byl superiorní. Proto jsou NPA odbornými doporučeními upřednostňována před warfarinem pro většinu pacientů. Z dosavadních protidestičkových léků je klopidogrel z genetických důvodů při polymorfizmech P450 (polymorfizmus CYP2C19 a CYP3A4 alel - *1 normálně funkční izoformy a *2 a *3 nefunkční alely) a v důsledku následného selhání metabolické přeměny na účinnou látku laboratorně či klinicky neúčinný v závislosti na populaci až u 20-35 % nemocných. Nové protidestičkové léky mají rychlejší a konzistentnější nástup účinku oproti klopidogrelu a vzhledem k svému metabolizmu je menší množství nemocných, kteří jsou rezistentní na tuto skupinu léků. Prasugrel je kontraindikován u nemocných po cévní mozkové příhodě nebo TIA, nemocných nad 75 let a u nemocných s tělesnou hmotností nižší než 60 kg a má data ukazující výhodnost jeho podávání především u nemocných se STEMI nebo u diabetiků. Tikagrelor snižuje mortalitu nemocných s akutním koronárním syndromem bez rozdílů v závažném krvácení mezi skupinou léčenou tikagrelorem a klopidogrelem, s vyšším výskytem velkého krvácení bez vztahu k aortokoronárnímu bypassu při podávání tikagreloru, včetně vyššího výskytu fatálního intrakraniálního krvácení a menší výskyt fatálních krvácení jiných typů. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin a s kreatininovou clearance 30-60 ml/min tikagrelor významně snižuje primární end-point oproti klopidogrelu. U nemocných s chronickým onemocněním ledvin tikagrelor snižuje i celkovou mortalitu. Nová antitrombotika přinesla velký pokrok nejen ve snížení výskytu trombotických a krvácivých komplikací, ale i zjednodušení rozhodovacích algoritmů. Hledání optimální léčby trombózy však bude nepochybně ještě dlouho vyžadovat intenzivní základní i klinický výzkum.

Klíčová slova: nová perorální antikoagulancia; prasugrel; tikagrelor

Practical questions on therapy with new antithrombotic agents

Recently, new peroral antithrombotic agents have proved better prevention of thrombotic complications in many clinical events such as acute coronary syndrome, tromboembolic disease or atrial fibrillation. New peroral anticoagulants (NPA) were introduced - dabigatran, rivaroxaban and apixaban and new antiplatelet agents - ticagrelol and prasugrel. Outcomes of pilot studies: RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, PLATO a TIMI 38 TRITON and subsequent clinical experiences supported their usage. NPA have proved non-inferiority in incidence of stroke or systemic embolism. Moreover, apixaban and dabigatran with administration of 150 mg twice a day have proved superiority. In addition, all 3 molecules have been non-inferior in incidence of severe bleeding. Apixaban and dabigatran - 110 mg twice a day have been proved as superior. Therefore, the guidelines favour NPA before warfarin in most patients. Previous antiplatelet agent - clopidogrel is ineffective due to genetic polymorphism in P450 (polymorphism of CYP2C19 and CYP3A4 allele - *1 isoforms in function, *2 and *3 non-functioning alleles) and due to failure of metabolic conversion to active molecule. This resistance depends on population and is present in 20-35% patients. New antiplatelet medications have faster and more homogenous onset in comparison with clopidogrel. Their metabolism is different and resistance is not so frequent. Prasugrel is contraindicated in patients after stroke or TIA, in elderly patients (more than 75 years) and in patients with weight less than 60 kg. Prasugrel has data of benefit especially in patients with STEMI or diabetes. Ticagrelor reduces mortality in patients with acute coronary syndrome concurrently without clinically significant bleeding comparing ticagrelor to clopidogrel administration. On the other hand, higher incidence of significant bleeding has been revealed unrelated to aortocoronary bypass with ticagrelor therapy, including higher incidence of fatal intracranial hemorrhage and reduced incidence of fatal hemorrhage of other types. Ticagrelor significantly reduced the primary end-point compared to clopidogrelu in patients with chronic kidney disease and creatinine clearance 30-60 ml/min. In addition, ticagrelor reduces all cause mortality in these patients. New antithrombotic agents have brought improvement not only in reducing the incidence of thrombotic and bleeding complications, but in decision-making algorithm as well. However, search for optimal therapy of thrombosis will clearly require more intensive clinical research.

Keywords: new peroral anticoagulants; prasugrel; ticagrelor

Vloženo: 21. únor 2014; Zveřejněno: 1. duben 2014  Zobrazit citaci

ACS AIP APA ASA Harvard Chicago Chicago Notes IEEE ISO690 MLA NLM Turabian Vancouver
Vojáček J. Praktické otázky léčby novými antitrombotiky. Vnitr Lek. 2014;60(4):389-395.
Sdílet...
Stáhnout citaci
  • BibTeX (.bib)
  • Bookends (.ris)
  • EasyBib (.ris)
  • EndNote (.enw)
  • EndNote 8 (.xml)
  • ISI WoS (.isi)
  • Medlars (.medlars)
  • Mendeley (.ris)
  • MODS (.xml)
  • Papers (.ris)
  • RefWorks (.txt)
  • RefManager (.ris)
  • RIS (.ris)
  • MS Word (.xml)
  • Zotero (.ris)
    • Zobrazit celý článek

    Reference

    1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al for RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-1151. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    2. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al for the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy Investigators. Newly Identified Events in the RE-LY Trial. (letter to the editor). N Engl J Med 2010; 363(19): 1875-1876. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    3. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883-891. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    4. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV et al for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-992. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    5. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al for the PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361(11): 1045-1057. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    6. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357(20): 2001-2015. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    7. Marín F, Huber K, Lip GYH. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation and stent implantation: treatment or threats by the use of triple or dual antithrombotic therapy. Thromb Haemost 2013; 110(4): 623-625. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    8. Stangier J, Rathgen K, Stähle H et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64(3): 292-303. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    9. Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. Int J Clin Pract 2010; 64(7): 956-967. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    10. Kessler P. Porovnání warfarinu a nových antitrombotik z hlediska lékových interakcí. Klin Farmakol Farm 2012; 26(2): 74-78.
    11. Franchini M. New antiplatelet agents: why they are needed. Eur J Intern Med 2009; 20(8): 733-738. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    12. Held C, Åsenblad N, Bassand JP et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) Trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57(6): 672-684. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    13. Becker RC, Bassand JP, Budaj A et al for the PLATO Investigators. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2011; 32(23): 2933-2944. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    14. James S, Budaj A, Aylward P et al (the PLATO Investigators). Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function: results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) trial. Circulation 2010; 122(11): 1056-1067. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    15. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E et al. for TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2009; 373(9665): 723-731. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    16. Wiviott SD, Braunwald E, Angiolillo DJ et al for TRITON-TIMI 38 Investigators. Greater clinical benefit of more intensive oral antiplatelet therapy with prasugrel in patients with diabetes mellitus in the trial to assess improvement in therapeutic outcomes by optimizing platelet inhibition with prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38. Circulation 2008; 118(16): 1626-1636. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    17. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD et al for the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 366(1): 9-19. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    18. Komocsi A, Vorobcsuk A, Kehl D et al. Use of new generation oral anticoagulant agents in patients receiving anticoagulant therapy after an acute coronary syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172(20): 1537-1545. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    19. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheught FW et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open label, randomized, controlled trial. Lancet 2013; 381(9872): 1107-1115. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    20. Lamberts M, Olesen JB, Ruwald MH et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation 2012; 126(10): 1185-1193. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    21. Manzano-Fernández S, Cambronero F, Caro-Martínez C et al. Mild kidney disease as a risk factor for major bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary stenting. Thromb Haemost 2012; 107(1): 51-58. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    22. Smith JG, Wieloch M, Koul S et al. Triple antithrombotic therapy following an acute coronary syndrome: prevalence, outcomes and prognostic utility of the HAS-BLED score. EuroIntervention 2012; 8(6): 672-678. Přejít k původnímu zdroji... Přejít na PubMed...
    23. Čihák R, Haman L, Heinc P. Souhrn Aktualizace doporučených postupů ESC pro léčbu fibrilace síní z roku 2012. Připraven Českou kardiologickou společnosti. Cor et Vasa 2012; 54: e341-e351. Přejít k původnímu zdroji...
    24. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33(21): 2719-2747. Erratum in: Eur Heart J 2013; 34(10): 790. Eur Heart J 2013; 34(36): 2850-2851. Přejít k původnímu zdroji...
    25. Widimský P. Thrombosis - the central problem in clinical cardiology. Cor Vasa 2013; 55(2): e85. Přejít k původnímu zdroji...

    Zpět na obsah


    Vnitřní lékařství

    Vážená paní, pane,
    upozorňujeme Vás, že webové stránky, na které hodláte vstoupit, nejsou určeny široké veřejnosti, neboť obsahují odborné informace o léčivých přípravcích, včetně reklamních sdělení, vztahující se k léčivým přípravkům. Tyto informace a sdělení jsou určena výhradně odborníkům dle §2a zákona č.40/1995 Sb., tedy osobám oprávněným léčivé přípravky předepisovat nebo vydávat (dále jen odborník).
    Vezměte v potaz, že nejste-li odborník, vystavujete se riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob, pokud byste získané informace nesprávně pochopil(a) či interpretoval(a), a to zejména reklamní sdělení, která mohou být součástí těchto stránek, či je využil(a) pro stanovení vlastní diagnózy nebo léčebného postupu, ať už ve vztahu k sobě osobně nebo ve vztahu k dalším osobám.

    Prohlašuji:

    1. že jsem se s výše uvedeným poučením seznámil(a),
    2. že jsem odborníkem ve smyslu zákona č.40/1995 Sb. o regulaci reklamy v platném znění a jsem si vědom(a) rizik, kterým by se jiná osoba než odborník vstupem na tyto stránky vystavovala.

    Ne
    Ano

    Pokud vaše prohlášení není pravdivé, upozorňujeme Vás,
    že se vystavujete riziku ohrožení svého zdraví, popřípadě i zdraví dalších osob.